[发明专利]一种降压药(R)‑西尼地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物合成领域，具体地，涉及一种降压药(R)-西尼地平的制备方法。

背景技术

高血压病是世界各国最常见的新脑血管疾病。近年来对我国高血压情况的调查表明，我国高血压患者超过1亿人，每年新增高血压患者350万。高血压不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中风、冠心病的主要危害因素，已成为造成人类死亡的首要因素。

西尼地平作为降压药于1996年上市，是一种长效的1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂(具体化学结构如下)，该药物由日本Fujirebio公司研发，以消旋体形式成药。西尼地平能高度有效的抑制血管平滑肌中钙离子通道，显著地扩张冠状血管并降低心肌耗氧量，对缺血心肌具有保护作用。主要用于治疗各种类型的高血压，具有降压作用持久、安全、温和，长期服用无积蓄作用和疗效确切等特点。

手性药物因其独特而有趣的生物学效应，西尼地平药物分子中含有一个手性中心，然而西尼地平单一的手性化合物还没有广泛的研究。目前，其他二氢吡啶类药物例如马尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等均已实现有效拆分或者单一构型手性化合物后，例如左旋的氨氯地平已经上市，而且销售势头强劲。鉴于不同构型化合物对于生物活性的构效关系的影响，西尼地平的单一构型异构体的制备或拆分显示出重要的经济价值和科学价值。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种降压药(R)-西尼地平的制备方法，本发明的方法以通过乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯为原料通过环合、选择性催化水解、酯化三步高收率得到了光活性单一构型(R)-西尼地平，为单一构型西尼地平的临床高效应用提供了物料支持。

为了实现上述目的，本发明提供一种降压药(R)-西尼地平的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：

1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂搅拌催化反应，反应完毕，反应液酸化过滤得到(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)与肉桂醇酯化反应得到(R)-西尼地平。

在本发明提供的(R)-西尼地平的制备方法中，为了进一步提高目标产物的收率和选择性，该制备方法可以更具体地包括以下步骤：

1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应6～10小时，减压浓缩，重结晶得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入KH₂PO4/K₂HPO₄缓冲液中，加入脂肪酶作为催化剂升温至40～50℃搅拌反应4～6小时，反应完毕，过滤，滤液pH至2～4，二氯甲烷萃取，减压浓缩重结晶得(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)先在二氯甲烷中与氯化亚砜搅拌反应20～30min，然后滴入肉桂醇的二氯甲烷溶液，室温搅拌酯化反应4～6小时，得到(R)-西尼地平。

在本发明中，优选情况下，在步骤1)中，乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯的摩尔用量为1：1～1.5：1～1.5，更优选情况下，乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯的摩尔用量为1：1.1～1.2：1.1～1.3。