[发明专利]一种降压药(R)‑西尼地平的制备方法

权利要求书

1.一种降压药(R)-西尼地平的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂搅拌催化反应，反应完毕，反应液酸化过滤得到(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)与肉桂醇酯化反应得到(R)-西尼地平。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该制备方法更具体地包括以下步骤：

1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应6～10小时，减压浓缩，重结晶得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入KH₂PO4/K₂HPO₄缓冲液中，加入脂肪酶作为催化剂升温至40～50℃搅拌反应4～6小时，反应完毕，过滤，滤液pH至2～4，二氯甲烷萃取，减压浓缩重结晶得(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)先在二氯甲烷中与氯化亚砜搅拌反应20～30min，然后滴入肉桂醇的二氯甲烷溶液，室温搅拌酯化反应4～6小时，反应完毕，倾入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，重结晶得到(R)-西尼地平。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯的摩尔用量为1：1～1.5：1～1.5。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，相对于1g外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)，所述脂肪酶的用量为0.02～0.15g。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，相对于1g外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)，所述脂肪酶的用量为0.04～0.1g。

6.根据权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪酶为lipozyme RMIM。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，KH₂PO4/K₂HPO₄缓冲液的浓度为0.05～0.1mol/L。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯与氯化亚砜、肉桂醇的用量摩尔比为1：1.2～1.5：1.5～2.5。