[发明专利]沃替西汀氨基中间体盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及沃替西汀氨基中间体盐的制备工艺。

背景技术

沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药（Lundbeck）和日本武田制药（Takeda）联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。2013年10月欧洲药品管理局(EMA)下属人用药物委员会(CHMP)建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可，2014年1月正式投放欧洲市场。

现有的沃替西汀氨基中间体的合成工艺：

1、灵北制药在中国专利申请CN1561336A中报道了沃替西汀氨基中间体的一种合成路线：

该路线中在还原硝基的过程中，使用了铁粉做还原剂，会副产大量的铁泥废物，导致产品被包裹吸附，影响收率，同时也给环保造成巨大压力。

2、中国专利申请CN103936694A报道了如下的合成路线：

该路线还原硝基的方法为：底物与三氯化铁在甲醇溶液中回流，并加入水合肼回流反应3小时；

该专利还公开了另一条路线

该路线使用铁粉、氯化铵体系还原硝基，同样需要加热并反应3小时，以上两条路线中，反应时间长，产物中TLC见明显杂质，且会副产大量的铁泥废物，导致产品被包裹吸附，影响收率，同时也给环保造成巨大压力。

3、中国专利申请CN103788020A报道了如下的合成路线：

此路线中采用传统的昂贵钯碳、氢气将硝基还原为氨基，需要较高的温度及压力，成本高，且有一定安全隐患，收率也不高。

另外，在现有技术的沃替西汀氨基中间体的合成工艺中都没有氨基中间体盐的相关报道。

发明内容

本发明人首次公开了一种用氯化铵、氨水、硫化物还原体系还原沃替西汀硝基中间体从而制备沃替西汀氨基中间体盐的方法。

本发明目的是提供一种成本低，反应时间短且收率和纯度高的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法。

在本发明中，其中，所述沃替西汀硝基中间体的化学结构式为：

所述沃替西汀氨基中间体的化学结构式为：

。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，包括如下步骤:

a） 沃替西汀氨基中间体的制备

将沃替西汀硝基中间体即2,4-二甲基苯基-2’-硝基苯基硫醚、氯化铵加入水中，再加入氨水，升温，分次加入硫化物还原剂，加毕保温反应10～15分钟，得到沃替西汀氨基中间体；

b） 沃替西汀氨基中间体盐的制备

将沃替西汀氨基中间体用非质子溶剂溶解后加入酸成盐，再加入析晶溶剂，加热至回流溶清，然后冷却析晶得到沃替西汀氨基中间体盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，所述沃替西汀氨基中间体盐为沃替西汀氨基中间体的盐酸盐、沃替西汀氨基中间体的氢溴酸盐、沃替西汀氨基中间体的硫酸盐、沃替西汀氨基中间体的醋酸盐、沃替西汀氨基中间体的草酸盐，优选，沃替西汀氨基中间体的盐酸盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中硫化物还原剂为硫化钠、硫化氢铵、硫化铵、或硫化钾，优选硫化钠、硫化氢铵。优选地，所述的硫化物还原剂为60重量%硫化物还原剂水溶液。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中升温的温度为70～100℃，优选80～100℃；保温反应的温度为70～100℃，优选80～100℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中硫化物还原剂摩尔用量为沃替西汀硝基中间体即2,4-二甲基苯基-2’-硝基苯基硫醚摩尔用量的1.0～4.0当量，优选3.0～4.0当量。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中氯化铵的用量为沃替西汀硝基中间体摩尔用量的6.0～7.0当量。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤b)中所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸、草酸，优选盐酸，优选地酸的用量为沃替西汀硝基中间体2.5～3.0当量。