[发明专利]用于治疗骨髓纤维化的组合物和方法

说明书

本申请涉及用于治疗骨髓纤维化的组合物和方法。本申请提供的是用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合物和方法。所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N‑叔丁基‑3‑[(5‑甲基‑2‑{[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶‑4‑基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。

本申请是申请号为201180064283.0的中国专利申请的分案申请，原申请是申请日为2011年11月7日的国际申请PCT/US2011/059643的中国国家阶段申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年11月7日提交的美国临时申请61/410,92的优先权，将其全部内容并入本申请作为参考。

技术领域

本申请提供用于治疗骨髓纤维化(myelofibrosis)的组合物和方法。本申请提供的组合物和方法涉及用抑制JAK2的化合物或其药用盐或其水合物治疗骨髓纤维化。

背景技术

骨髓纤维化(“MF”)为主要侵袭老年人的罕见病。MF为BCR-ABL1-阴性骨髓增生性新生物(“MPN”)，其是从头存在的(原发性的)或继发于真性红细胞增多症(“PV”)或特发性血小板增多症(“ET”)。临床特征包括进行性贫血、明显的脾肿大、全身症状(例如，疲劳、盗汗、骨痛、瘙痒和咳嗽)和体重减轻(Tefferi A,N Engl J Med 342:1255-1265,2000)。基于目前确认的预后因素，中值存活范围为小于2年至超过15年(Cervantes F et al.,Blood113:2895-2901,2009；Hussein K et al.Blood 115:496-499,2010；Patnaik MM et al.,Eur J Haematol 84:105-108,2010)。在患有MPN的患者(包括患有MF的患者)中牵涉以下因子的突变已得以描述：JAK2(James C et al.,Nature 434:1144-1148,2005；Scott LM etal.,N Engl J Med 356:459-468,2007)、MPL(Pikman Y et al.,PLoS Med 3:e270,2006)、TET2(Delhommeau F et al.,N Engl J Med 360:2289-2301,2009)、ASXL1(Carbuccia Net al.,Leukemia 23:2183-2186,2009)、IDH1/IDH2(Green A et al.,N Engl J Med 362:369-370,2010；Tefferi A et al.,Leukemia 24:1302-1309,2010)、CBL(Grand FH etal.,Blood 113:6182-6192,2009)、IKZF1(Jager R et al.,Leukemia 24:1290-1298,2010)、LNK(Oh ST et al.,Blood 116:988-992,2010)或EZH2(Ernst T et al.,Nat Genet42:722-726)。一些突变高频率出现在MF中(例如，在～50％患者中存在JAK2突变)，并且直接(例如，JAK2或MPL突变)或间接(例如，LNK或CBL突变)诱导JAK-STAT超活化。

目前可用的治疗不能有效逆转MF的过程，不管其是原发性疾病还是继发性疾病。迄今为止，用于治愈所述疾病唯一的可能性是骨髓移植。然而，由于大多数患者在诊断时处于较老的中值年龄(其中移植相关发病率和死亡率趋高)，所以其不是合适的骨髓移植候选人。因此，MF的治疗选择目前不足以满足所有患者的需要。用于积极干预的主要选择包括细胞减少性疗法(例如用羟基脲进行的)、用雄激素、促红细胞生成素和脾切除术治疗贫血。这些选择并未被证明改善存活并且大部分看来是治标的(Cervantes F.,Myelofibrosis:Biology and treatment options,European Journal of Haematology,2007,79(suppl.68)13-17)。因此，需要提供用于MF患者的额外的疗法选择。

发明内容