[发明专利]一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂

说明书

本发明涉及一种格列吡嗪的新的固体制剂，具体涉及一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，属于医药技术领域。本发明的技术方案是：一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂组合物，含有效治疗量的格列吡嗪2.5%，水难溶性脂质甘油三月桂酸酯30%‑40%，壳聚糖（分子量为150‑300 kDa）5‑8%，亲水性表面活性剂吐温（80）17‑22.5%，乳糖14‑23%，淀粉10%‑15%，聚维酮（K30）3%‑5%，硬脂酸镁1%‑1.5%。发明提供了一种性能优越的格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂。

技术领域

本发明涉及一种格列吡嗪的新的固体制剂，具体涉及一种格列吡嗪脂质纳米粒固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

II型糖尿病属于非胰岛素依赖型糖尿病，是我国糖尿病群体的主要类型。在II型糖尿病临床治疗中，控制血糖是治疗的中心和关键点。格列吡嗪作为第二代磺脲类口服降糖药物，主要通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖作用。同时，格列吡嗪还具有降低甘油三酯和胆固醇、提高高密度脂蛋白比例、促进纤维蛋白酶失活，抑制血小板聚集等功效，对防治和改善II型糖尿病并发症如冠心病及动脉粥样硬化等具有积极作用。

格列吡嗪（Glipizide），化学名称1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，分子式：C21H27N5O4S，分子量为445.54，结构式如下：

目前上市的格列吡嗪制剂主要有胶囊剂和片剂，均为口服给药。由于格列吡嗪原料药溶解度较低，普通制剂技术只能将其微粉化，但微粉化后的格列吡嗪流动性极差，静电等因素影响使得某些药物粉末容易聚集成球，即使使用高剪切制粒机与辅料混合，也时常遇到混合不均匀现象，这就容易导致制剂含量均匀度有差异。此外，格列吡嗪原料药粒径对药物释放影响较大，这就限定了原料药粒径分布范围较窄，导致粉碎过程难以控制。

普通格列吡嗪制剂服用后血糖波动大，不良反应多，且患者每天需要服药多次，依从性差。而格列吡嗪缓释与控释制剂均能缓慢控制药物释放，患者仅需日服一次即能有效降低血糖，极大提高了用药的安全性和有效性。

瑞易宁（Glucotrol XL）是美国辉瑞公司利用双层渗透泵技术开发的目前唯一上市的格列吡嗪控释片。该产品以聚氧乙烯（PEO）为药物载体，其药物释放几乎不受胃肠道pH、酶、胃肠蠕动及食物等因素的影响，可在24小时内保持较为稳定的血药浓度。但该产品也存在一些固有的缺陷，主要包括：（1）聚氧乙烯的吸水速度及水合速度较慢，导致药物释放的时滞较长，一般在口服2-3小时以后才能逐渐起效；（2）聚氧乙烯的玻璃转变温度（65~67 ℃）较低，不具有良好的热稳定性，因此该产品对制粒过程的干燥温度、片剂的存贮温度以及压片过程产热后的冲模温度都有较高要求。

CN 200610114215.2采用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物作为含药层主要辅料，能克服传统以聚氧乙烯为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感的缺点以及药物释放时滞较长的弊端，却未能解决半透膜老化的缺陷。CN 201110035306.7采用乙基纤维素-聚维酮组合物为半透膜材料且具有不对称外形，虽在一定程度上能够克服半透膜老化的缺陷，却未能解决片芯所用原料药过筛困难，与辅料难以混合均匀的问题。CN200910082161.9、CN 200910101053.1、CN 201210014355.7等缓释胶囊制剂虽然制备工艺简单，却依然存在着上述类似问题。

CN 201210283665.9公开了一种含药层及助推层均使用水混悬液制粒的格列吡嗪渗透泵控释片，虽在一定程度上解决了含量均匀度的问题，但难溶性格列吡嗪在水体系中并非一热力学稳定体系，极易造成喷雾制粒堵塞等难题，工业化实施困难。CN201110065155.X公开了一种采用固体分散体技术和初级渗透泵技术制备的格列吡嗪渗透泵控释片，虽能解决制剂中格列吡嗪的含量均匀度难题且大大提高了格列吡嗪的溶解度，却仍无法从根本上解决产品长期存放后释药动力不足、释药率偏低的问题。

发明内容

发明目的