[发明专利]基因SOX10作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用

说明书

本发明公开了基因SOX10作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用。本发明揭示了SOX10基因是抑制剂如何诱导FOXD3表达、进而产生适应性耐药的关键调控因子；而且进一步实验表明SOX10表达下调可以有效抑制FOXD3/ERBB3/AKT信号通路并显著促进抑制剂诱导的细胞凋亡、以及SOX10表达下调显著促进RAF抑制剂抑制肿瘤的效果并显著抑制肿瘤组织中FOXD3/ERBB3/AKT信号通路，因此基因SOX10可以作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中进行应用，以制备更好更多的延缓黑色素瘤适应性耐药的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及基因SOX10作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用。

背景技术

近年来，随着环境污染、臭氧层破坏等原因，黑色素瘤日益成为严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一，其治疗药物和手段的研发一直是生命科学领域研究的重点。

BRAF基因是RAF家族中的一员，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。据研究表明，40-60％的欧美黑色素瘤患者携带BRAF激酶突变，其中第600号密码子缬氨酸到谷氨酸的突变(BRAF^V600E)占大约90％。BRAF^V600E突变造成BRAF激酶异常活化并持续激活RAF/MEK/ERK信号通路，导致细胞增殖失调，细胞对凋亡的抗性增加，从而促进肿瘤的发生。BRAF基因的高突变率以及与多种肿瘤发生的密切关系使之成为小分子靶向药物的一个理想靶点。其中RAF抑制剂Vemurafenib已通过美国FDA认证，用于治疗携带BRAF^V600E突变的晚期黑色素瘤病人，且取得了良好的治疗效果。从临床上看，RAF抑制剂在短期内对BRAF突变的肿瘤有着良好的抑制效果，但绝大多数的病人在长期治疗后都产生了耐药性。肿瘤细胞对小分子药物的初始敏感度受到肿瘤的适应性耐药能力的影响。

与经过药物长期选择产生的获得性耐药不同，适应性耐药是指肿瘤细胞对小分子药物在初始阶段就发生的应激反应，通过迅速、可逆的重构与生存相关的信号通路使肿瘤细胞在小分子药物作用下存活更长的时间，直至永久性的获得性耐药发生。最新研究发现BRAF突变肿瘤细胞在被RAF抑制剂处理后能应激性地迅速提高FOXD3的表达水平进而激活其下游的ERBB3/PI3K/AKT信号通路，从而发生对RAF抑制剂的适应性耐受。然而，FOXD3是如何被RAF抑制剂快速诱导表达的这一关键科学问题尚未得到解答。

发明内容

本发明解决的问题在于提供基因SOX10作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案来实现：

基因SOX10作为靶点在制备延缓黑色素瘤适应性耐药的药物中的应用。

所述的药物是促使SOX10表达下调以抑制FOXD3的表达。

所述的药物是使SOX10基因的T240和/或T244位点的磷酸化的药物，该药物能抑制FOXD3的转录活性。

所述的药物是促使SOX10表达下调以促进RAF抑制剂抑制BRAF突变黑色素瘤。

所述的药物是促使SOX10表达下调以抑制FOXD3/ERBB3/AKT信号通路并促进RAF抑制剂诱导的细胞凋亡。

所述的药物是调节FOXD3表达的药物，SOX10通过调控NRG1/ERBB3/AKT信号通路的活性来调节FOXD3的表达。

所述的药物是延缓ERBB3介导的适应性耐药。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：