[发明专利]一种降糖药卡格列净的制备方法

说明书

本发明公开一种降糖药卡格列净的制备方法，包括如下步骤：以4‑溴甲苯为原料，经Blanc氯甲基化反应制备5‑溴‑2‑甲基苄氯；5‑溴‑2‑甲基苄氯与2‑(4‑氟苯基)噻吩在氯化锌的催化下经付克烷基化反应制得2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩；2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应降糖药卡格列净。本发明的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；且本发明的工艺路线新颖，合成路线短，反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物制备方法，特别涉及一种针对2型糖尿病的降糖药卡格列净的制备方法。

背景技术

卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由Mitsubishi TanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名Invokana。

卡格列净的合成方法主要有以下几种：

第一种合成方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-(4-氟苯基)噻吩付克酰基化，然后还原，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净。其工艺路线如下：

该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如文献：PCTInt.Appl.,2016098016；PCT Int.Appl.,2016016852。

第二种合成方案同样是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料，与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应，然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，硝基还原，重氮化溴代，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净。其工艺路线如下：

该合成方案路线长，收率低。如专利：CN104311532。

第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料，与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应，还原，然后与与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，制得。具体工艺路线如下：

该工艺原料贵，两次使用丁基锂，工艺危险性更高。如专利：CN104987320。

第四种方案是以2-噻吩甲醛为起始原料，与4-氟溴苯反应，然后氧化，酰氯化，与4-溴甲苯反应，还原，然后与与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得。具体工艺路线如下：