[发明专利]一种降糖药卡格列净的制备方法

权利要求书

1.一种降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以4-溴甲苯为原料，经Blanc氯甲基化反应制备5-溴-2-甲基苄氯；

(2)5-溴-2-甲基苄氯与2-(4-氟苯基)噻吩在氯化锌的催化下经付克烷基化反应制得2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩；

(3)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化反应制得1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯；

(4)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯经脱甲氧基反应，得到降糖药卡格列净。

2.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将4-溴甲苯与多聚甲醛在氯磺酸及氯化锌的催化下经氯甲基化反应制备5-溴-2-甲基苄氯。

3.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述Blanc氯甲基化反应先在冰浴下进行，然后升温至60～70℃继续反应，反应时间6～8h。

4.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述付克烷基化反应的温度为70～90℃，反应时间为7～8h。

5.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述付克烷基化反应的溶剂为乙酸乙酯或二硫化碳。

6.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩先与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在丁基锂的催化下缩合，然后在酸性条件下与甲醇醚化制得1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯。

7.根据权利要求6所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(3)中反应溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲苯。

8.根据权利要求1所述的降糖药卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯通过氯化锌催化三乙基硅氢还原脱甲氧基制得卡格列净。