[发明专利]一种四氢吡喃[2;3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种四氢吡喃[2,3‑b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途，它的结构式如式Ⅰ所示，该化合物的晶型为单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝100.380(4)°，γ＝90°，空间群为P2₁，Z＝2，晶胞体积为本发明还公开了制备该晶型的方法，并公开了本发明化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。本发明晶型的收率和纯度高，容易得到高纯度的化合物的晶型，操作简便，成本低，非常有利于式Ⅰ所示化合物质量的控制；同时，由于该化合物的晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，也为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

技术领域

本发明涉及一种手性氧化吲哚螺四氢呋喃骨架物，具体涉及一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途。

背景技术

四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，具有广泛的应用前景。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途。

本发明提供了一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物，它的结构式如式Ⅰ所示：

本发明提供了一种制备式Ⅰ所示化合物的方法：它包括以下步骤：

①氩气条件下，将式Ⅱ所示化合物、四氢化铝锂依次加入无水四氢呋喃中，反应完全后，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，浓缩得到纯化物；

②氩气条件下，将步骤①得到的纯化物、三乙基硅氢、三氟化硼乙醚加入二氯甲烷中，反应完全后，淬灭反应，除去溶剂，柱层析，得洗脱液，浓缩，得到式Ⅰ所示化合物。

步骤①中，所述反应温度为0±2℃；所述反应时间为1±0.2h；所述式Ⅱ所示化合物、四氢化铝锂、无水四氢呋喃的投料比为1:1.1:10mmol/mmol/mL；所述柱层析的洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1；所述洗脱液是利用薄层色谱法，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，收集Rf为0.2～0.3的部分。

步骤①中，所述式Ⅱ所示化合物是由以下方法制备得到：

a)式Ⅴ化合物的制备：将吲哚、对甲苯磺酰叠氮加入甲醇中，反应完全后，过滤，干燥，即得式Ⅴ所示化合物；

b)式Ⅳ化合物的制备：将式Ⅴ所示化合物、苯甲醛、四氯化钛加入二氯甲烷中，反应完全后，过滤，干燥，即得式Ⅳ所示化合物；

c)式Ⅱ化合物的制备：氩气条件下，将式Ⅳ所示化合物、磷酸钾、式Ⅲ所示催化剂、α-氯代苯丙醛加入四氢呋喃中，反应完全后，除去溶剂，上柱，得洗脱液，除去溶剂，即得式Ⅱ所示化合物。

步骤a)中，所述反应的温度为60±5℃；所述反应的时间为4±0.5h；所述吲哚、对甲苯磺酰叠氮、甲醇的投料比为2:1:1mmol/mmol/mL。

步骤b)中，所述反应的温度为25±5℃；所述反应的时间为4～16h；所述式Ⅴ所示化合物、苯甲醛、四氯化钛、二氯甲烷的投料比为1:3:2:2.5～3mmol/mmol/mmol/mL。