[发明专利]一种可比司他原料杂质的制备方法

说明书

本发明涉及可比司他原料杂质2‑羟基异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法。该方法包括胺化，上保护，酮解，脱保护操作步骤。本发明提供的杂质合成反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，产物纯度高。

技术领域

本发明涉及可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(分子式C₈H₁₄N₂OS)，的制备方法，属于医药领域。

背景技术

可比司他(cobicistat)是由吉利德开发的一种新型药代动力学增强剂，该药物通过抑制人体内代谢药物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的需要浓度，商品名于2013年9月25日获欧盟上市批准，剂量为150mg的片剂，每日一次，适于与HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir，300mg，每日一次)或地瑞那韦(darunavir，800mg，每日一次)联合用药，用于治疗HIV-1感染。

可比司他化学名称为(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮杂十三烷酸-5-噻唑甲醇酯，分子式为C₄₀H₅₃N₇O₅S₂，分子量为776.02，化学结构式如式A所示：

专利文献WO 2008010921公开可比司他的制备路线，如下：

专利文献WO 2010115000公开可比司他的制备路线，如下：

可见式5化合物为关键起始原料，经研究发现其中含有羟基噻唑物杂质：2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑含量较高时对于后续工序有明显的影响，如不利于物料烘干，同时会导致可比司他成品质量不合格。

而在专利文献WO 2008103949Scheme 105公开化合物173(即为羟基噻唑物杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑)的制备路线，如下：

因此发明人通过多次试验得到一条全新的可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法，该方法合成方法简单，得到产物纯度高。同时将该杂质应用于可比司他制备的质量控制和研究，为提高原料药质量及优化工艺提供了基础。

发明内容

针对现有技术存在的，本发明的目的在于提供可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法及可比司他中间体的组合物，为提高原料药质量及优化工艺提供了基础。

为实现上述目的，本发明首先提供了可比司他原料杂质2-羟基异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的制备方法，该方法包括以下步骤：

a)将式A化合物4-氯甲基噻唑或其盐酸盐在反应溶剂存在下，与甲胺反应得到式B化合物；

b)再在有机溶剂中，将化合物B与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物C；

更进一步地，步骤a)中所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇；步骤a)的反应温度为 0～60℃，优选为5～40℃。

c)将式C化合物在有机溶剂1中，丁基锂/丙酮的条件下反应得到式D化合物；

d)再在有机溶剂2及酸性试剂存在下将式D化合物脱保护得到式E化合物或其盐。

更进一步地，步骤c)中所述的有机溶剂1为四氢呋喃；步骤c)的反应温度为-78～50℃。