[发明专利]阿维巴坦中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤：1)由式(II)化合物制得式(III)化合物；2)由式(III)化合物制得式(IV)化合物；3)由式(IV)化合物制得式(I)化合物；其中P₁表示羧酸官能团的保护基，P₂表示羟基胺官能团的保护基，P₃表示胺基的保护基。反应路线为：

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及阿维巴坦中间体(S)-5-苄氧基氨基哌啶-2-羧酸苄酯的制备方法。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，化学名为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯，在临床上以其钠盐形式应用，结构如下所示。2015年2月，美国FDA批准新型抗生素药头孢他啶-阿维巴坦(钠盐)上市，商品名为Avycaz，用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，适用于治疗方案有限或无替代治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。

式(I)化合物是合成阿维巴坦的关键中间体，其中P1表示羧酸官能团的保护基，P2表示羟基胺官能团的保护基。

CN102056901A公开了一种中间体化合物(2S,5R)-5-苄氧基氨基哌啶-2-羧酸苄酯(g)的制备方法，以保护的(S)焦谷氨酸(a)为起始原料，通过碘化三甲基氧化锍作用开环得到化合物(b)，然后依次使用生成HCl的试剂处理得到化合物(c)，用羟胺衍生物处理得到化合物(d)，通过酸的作用去保护胺得到化合物(e)，通过碱的作用环化得到化合物(f)，然后通过还原剂的作用还原肟官能，得到化合物(g)。反应路线如下：

该路线从中间体d到中间体f的过程中需要消耗大量的酸脱除Boc保护基，然后再于碱性条件下环合，该过程中发生酸碱中和，剧烈放热同时大量气体生成，操作麻烦。氯代中间体d进行环合时，体系较杂，有大量副产物产生，反应收率较低。

CN143328476A公开了一种中间体化合物(p)的制备方法，包括以(S)-1-(苄氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(h)为起始原料，经过八个步骤反应制备得到化合物(p)。反应路线如下：

该方法路线较长，整体收率较低，需要交替使用不同的保护基。该方法由中间体j环合生成中间体k时需要用到昂贵的贵金属铱，不利于工业化放大生产；由中间体n合成由中间体o时需要在低温条件下进行，不利于工业化生产操作。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种制备阿维巴坦中间体式(I)化合物的方法。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤：

1)由式(II)化合物制得式(III)化合物；

2)由式(III)化合物制得式(IV)化合物；

3)由式(IV)化合物制得式(I)化合物；

反应路线如下：

其中P₁表示羧酸官能团的保护基，P₂表示羟基胺官能团的保护基，P₃表示胺基的保护基。