[发明专利]以吲哚或吲哚类似物为母核结构的酰胺类小分子有机化合物、用途及其制备方法

说明书

本发明公开了一类式(Ι)和(II)所示的基于吲哚或吲哚类似物为母核结构的酰胺类小分子有机化合物或其水合物或药学上可接受的盐。本发明还公开了所述化合物以及含有本发明所述化合物或其水合物或药学上可接受的盐的药物组合物在预防和/或治疗各种肿瘤等疾病中的用途，以及作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和治疗自身免疫性疾病、过敏和炎症等疾病中的用途。本发明还提出该类化合物及其衍生物的制备方法。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一类基于以吲哚或吲哚类似物为母核结构的酰胺类小分子有机化合物及其合成方法和用途。

背景技术

表观遗传修饰对于肿瘤的发生、诊断和治疗具有重要意义。主要包括DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控。异常的表观遗传修饰会使基因错误的表达，引起代谢紊乱和疾病甚至肿瘤的发生。

组蛋白修饰主要包括组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化以及组蛋白泛素化等。其中研究的最为深入的是组蛋白的乙酰化。在正常情况下，组蛋白的乙酰化和去乙酰化处于动态平衡，由组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同调控。HAT能将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白N端特定的赖氨酸残基上，中和其所带的正电荷，使染色质呈现松散的结构，促进转录的进行。而HDAC能水解乙酰化的赖氨酸，使其去乙酰化，抑制基因的转录。

研究表明，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化作用，染色质致密卷曲，导致一些抑癌基因不能正常表达。HDAC抑制剂可抑制高表达的HDACs的活性，恢复HATs和HDACs的动态平衡状态，起到抑制肿瘤细胞生长的功能。随着肿瘤中HDACs的深入研究，越来越多的HDAC抑制剂被应用于肿瘤研究并且表现出多重的抗肿瘤作用机制，如：抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的分化和凋亡、阻滞肿瘤细胞细胞周期的进行、抑制肿瘤细胞的血管新生、降低肿瘤细胞的运动性等。目前由FDA批准上市的HDAC抑制剂有四种：用于皮肤T细胞淋巴癌的SAHA(Merck)和FK228(Celgene)，治疗外周T细胞淋巴瘤的PXD101(Spectrum)，以及2015通过FDA加速审批程序的LBH589(Novartis)，这个药物能与地塞米松和硼替佐米联合用药治疗多发性骨髓瘤。除此之外，还有超过20种化合物处于不同临床阶段。因此HDAC抑制剂是一类非常热门的抗肿瘤靶点，具有广阔的市场前景。

除此之外，(HDACs)抑制剂在预防和治疗自身免疫性疾病、过敏和炎症等疾病方面有着广泛的应用。多个炎症性疾病动物模型的研究表明HDACi具有抗炎作用。HDACi除了通过调控组蛋白乙酰化状态引起炎性细胞因子的表达，还可以通过调控包括转录因子在内的非组蛋白的乙酰化状态，抑制或是激活炎性因子的表达，其中最主要的通过对核转录因子KB的抑制实现的。但是不同的HDACs具有不同的乙酰化模式，调节不同的基因。如系统性红斑狼疮MRL-Ipr/1pr小鼠模型，TSA和SAHA可下调炎性细胞因子IL-12和IL-6mRNA和蛋白的水平；在小鼠的哮喘模型中，TSA可以降低支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和lgE的浓度，进而减缓哮喘发展。但也有关于HDACi能促进炎性细胞因子表达的报道。Suuronen等报道，在小胶质N9细胞TSA可以增强由脂多糖诱导的NO和IL-6的产生。因此，HDACi对于炎症反应的调控可以是基因转录激活剂，也可以是抑制剂。系统性硬化是一种主要以广泛的血管病变及皮肤和内脏器官进行性纤维化为特征的自身免疫性疾病。在系统性硬化的发病机制的研究中涉及多种促炎症因子，包括TGF-β1、IL-4、PDGF等，而HDACs活性是系统性硬化的发病和疾病进展的必要因素。Huber等的研究表明在博莱霉素诱导的皮肤纤维化的动物模型中，TSA通过抑制HDACs的活性可减弱皮肤成纤维细胞Ⅰ型胶原以及纤维黏连蛋白的表达，减少皮肤成纤维细胞总胶原蛋白及细胞外基质在皮肤的累积。

本发明立足于SAHA结构，以吲哚及其类似物为母核，设计合成出一系列结构更为新颖、活性更高、特异性更强的抗肿瘤药物。本发明化合物是一类广谱的HDAC抑制剂，不仅在酶水平上表现出较强的抑制活性，还能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，

发明内容