[发明专利]喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途

说明书

本发明公开了一种蛋白酶抑制剂，尤其是公开了一类新型的喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

本申请是2014年7月17日提交的发明名称为“喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途”的第201480040698.8号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一类新型喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐。本发明所述化合物可抑制表皮生长因子受体激酶，从而抑制某些类型细胞的异常增殖。本发明所述化合物可用于治疗哺乳动物，特别是人类的异常增殖性疾病，如癌症。本发明还包括含有此类喹唑啉化合物的药物组合物，以及在癌症治疗中的用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶可催化ATP上的一个磷酸基团转移至蛋白质底物酪氨酸残基上的羟基。蛋白激酶在细胞内多种生理活动中发挥重要作用，下调蛋白激酶活性可改变某些细胞性质，如癌细胞的增殖失控。

表皮生长因子受体是ErbB受体家族成员之一，该亚家族含有四个成员：EGFR(ErbB-1)、HER-2/c-neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)。基因突变会影响EGFR的表达或活性，可能导致癌症。

研究表明肿瘤发生和癌症进展与表皮生长因子受体信号传导通路调节异常有关，因此可作为癌症临床治疗新型靶标。数个表皮生长因子受体信号通路传导抑制剂在癌症临床治疗中的有效性已被证实。小分子抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼，以及抗EGFR抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗，已被证实在EGFR过表达肺癌的治疗中是有效的。

由于表皮生长因子受体与疾病的相关性越来越多的被发现，对用于治疗对抑制表皮生长因子受体有响应的疾病的化合物的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。鉴于此，本发明涉及一类新型表皮生长因子受体抑制剂。

发明内容

本发明涉及一类新型喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途。

在一方面，本发明提供至少一个式(I)的化合物：

和/或至少一个药学上可接受的盐，其中：

R¹和R²独立选自氢和C_1-6烷基，其中烷基是被至少1个独立地选自羟基和C_1-6烷氧基的取代基取代；

R³选自C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、四氢呋喃-4-基氧基、四氢呋喃-4-基甲氧基、(1,4-二氧六环-2-基)甲氧基和(3-氧杂-二环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基，其中每个烷氧基和环烷氧基独立地是未被取代的或被至少一个(如一个、两个、三个或四个)取代基取代，该取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_3-6环烷氧基和C_1-6烷氧基；

Ar选自芳基，其中芳基是被至少一个(如一个、两个、三个或四个)取代基取代，该取代基独立选自卤素、羟基和氰基。

另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物增殖性疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的一个式(I)化合物和一个药学上可接受的载体。

另一方面，本发明提供治疗哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物。

在优选实施例中，治疗增殖性疾病包括，该增殖性疾病是癌症。

在另一优选实施例中，治疗增殖性疾病包括，该增殖性疾病不是癌症。