[发明专利]核苷类似物拉米夫定的制备方法

说明书

本发明涉及一种核苷类似物拉米夫定的制备方法。具体的，包括以下步骤：甲醇溶剂中，式III化合物与还原剂反应，后处理经式II化合物，再进一步的纯化，游离，得到式I化合物。此方法操作简单，所得产品收率高，纯度高达99.5％。所述的后处理方法过程简单，溶剂便于回收使用，符合工业化生产的需要。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及核苷类似物拉米夫定的制备方法。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine、3TC)商品名：贺普丁，化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，结构式如下：

拉米夫定是葛兰素公司开发的核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，同时使血清转氨酶降至正常，长期使用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

文献报道制备拉米夫定的方法有很多种。

目前在工业生产中广泛运用的有WO9529174公开的合成路线一。

路线一中第四步还原反应，反应体系含水较多，且反应选择性很差，过程中产生杂质较多，目标产物的纯度不高，无法从水中直接析出，且缓冲体系引入了大量无机盐，产物需与水杨酸反应生成相应的水不溶性盐，分离得到高光学纯度的拉米夫定水杨酸盐，然后再用三乙胺碱解，才能得到较高纯度的拉米夫定。

CN101597281A报道的还原反应没有添加催化剂和缓冲溶液，合成路线如下路线二所示：

路线二中，合成CME的糖基化反应结束后，需先用成盐沉淀法进行纯化，然后再用碳酸氢钠碱解得到较纯的CME后，再进行下一步的还原反应，才能通过简单地后处理得到较纯的拉米夫定。路线二与路线一相比，步骤一样长，路线二只是将成盐-沉淀法用到了糖基化反应的后处理中，路线一的成盐-沉淀法是用在还原反应的后处理中。反应后经后处理得到的拉米夫定精制品，收率仅有70.3％，且没有报道产品纯度。

因此，急需开发一种合成简便、后处理简单有效的核苷类似物的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单的核苷类似物拉米夫定的制备方法，所述方法还原反应的选择性高，后处理纯化过程操作简单，得到的产品纯度高，且溶剂便于回收使用，适合工业化生产的需求。

本发明提供一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)将式III化合物溶于甲醇溶液中，控温10～15℃，滴加含还原剂的水溶液，滴加完毕，保温反应2～3小时，经后处理得到含式II化合物的混合体系；其中，所述还原剂包括：NaBH4和KBH4；

(b)从含式II的反应混合物中分离或纯化得到式I化合物；

在另一优选例中，所述方法制得的式I化合物，其纯度≥99.0％；优选≥99.5％。

在另一优选例中，所述步骤(a)后处理过程包括以下步骤：

反应液用酸调节pH值至7-8并浓缩反应液；

有机溶剂加入上述浓缩液，控温15～30℃，滴加入氯化氢的醇溶液，体系中盐缓慢析出；滴毕，保温搅拌1～2小时，过滤，得式II化合物

在另一优选例中，所述酸选自硫酸，盐酸，磷酸，醋酸中的一种或几种；较佳的，所述的酸包括硫酸或盐酸；更佳的为浓度5-20wt％的硫酸或盐酸水溶液。

在另一优选例中，所述(b)步骤还包括以下过程：