[发明专利]一种氟苯尼考中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种氟苯尼考中间体(Ⅳ)的合成方法，具体地，包括以下步骤：将化合物(Ⅱ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下经过甲磺酰化得到化合物(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)在碱的作用下关环得到化合物(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)经过氟化开环得到氟苯尼考中间体(Ⅰ)。本发明方法设计新颖，条件温和，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药原料药合成技术领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体的合成方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)，是1979年美国Schering-Plough公司Nagab-hushan等在甲砜霉素的基础上研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。

目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法为：D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考，即合成路线1。

合成路线1：

在氟苯尼考的合成中，一个关键步骤是氟化反应，用氟原子取代羟基，一般常用的氟化试剂是DAST或Deoxo-Fluor，但该类氟化试剂不稳定，在较高的温度下就容易分解，产生爆炸性的物质，而且这些氟化试剂在使用中还生成强腐蚀性的氢氟酸，对容器要求高，给操作带来不变。

在Schering-Plough公司，氟原子的引进使用Ishikawa试剂，这种试剂价格昂贵，在反应中需要高温高压条件才能进行氟化反应。Ishikawa试剂在氟代反应结束后分解成副产物四氟丙酰胺，目前在工业生产上合成氟苯尼考的工序中尚无回收再生的有效方法，这一问题仍然是工业氟代工序亟待解决的重要课题之一。

目前氟苯尼考中间体氟代步骤中存在的主要问题是氟化试剂产生的副产四氟丙酰胺无法回收，导致该步反应生产成本与环保成本较高，同时该氟化试剂，成品获得率较低；对容器和反应条件要求高，给操作带来不便。

因此，本领域迫切需要设计一种环境友好，操作方便，易于工业化生产的引入氟原子的氟苯尼考中间体的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种环境友好，操作方便，易于工业化生产氟苯尼考中间体的合成方法。

本发明的第一方面，提供了一种氟苯尼考中间体(Ⅰ)的合成方法，所述方法包括步骤(1)-(3)：

其中，R₁为C₁～C₄烷基(优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基)或苄基；

R₂为甲巯基或甲砜基；

(1)在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物(Ⅱ)与磺酰化试剂进行酯化，得到化合物(Ⅲ)；

(2)在惰性溶剂中，在碱存在下，化合物(Ⅲ)发生关环反应，得到化合物(Ⅳ)；

(3)在惰性溶剂中，化合物(Ⅳ)与氟化试剂反应，得到化合物(Ⅰ)，所述的氟化试剂选自下组：三乙胺氢氟酸盐、N,N-二甲基丙脲氟化氢络合物、氟化氢吡啶络合物、氟化氢，优选为三乙胺氢氟酸盐。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的磺酰化试剂选自下组：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯，优选为甲磺酰氯。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂为有机溶剂。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物(Ⅱ)与甲磺酰氯的摩尔比为1：1-5，优选2-4。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，化合物(Ⅱ)与碱的摩尔比为1：1-5，优选1:2-4。