[发明专利]一种10,10-二甲基蒽酮的制备方法在审
申请号: | 201711185886.1 | 申请日: | 2017-11-23 |
公开(公告)号: | CN109824493A | 公开(公告)日: | 2019-05-31 |
发明(设计)人: | 王艳;刘勇;李伟;金建;姜雨 | 申请(专利权)人: | 辽宁博美医药科技有限公司 |
主分类号: | C07C45/59 | 分类号: | C07C45/59;C07C49/675 |
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地址: | 124000 辽宁*** | 国省代码: | 辽宁;21 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 二甲基蒽 制备 闭环 邻苯二甲酸酐 产品纯度 格氏反应 合成步骤 合成工艺 合成盐酸 环境问题 美利曲辛 起始原料 三步反应 药物合成 传统的 新工艺 总收率 生产成本 缓解 污染 生产 | ||
本发明属于药物合成领域,提供了一种全新的合成盐酸美利曲辛中间体10,10‑二甲基蒽酮的方法,以邻苯二甲酸酐为起始原料,经过两步格氏反应、闭环共三步反应制备10,10‑二甲基蒽酮,总收率可以达到30%,产品纯度超过98.0%。与传统的合成工艺相比,新工艺合成步骤简单,大幅降低了生产成本,对环境的污染小,大大缓解了10,10‑二甲基蒽酮的生产引起的环境问题。
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种盐酸美利曲辛中间体10,10-二甲基蒽酮的制备方法。
背景技术
10,10-二甲基蒽酮是制备盐酸美利曲辛的重要中间体。盐酸美利曲辛(melitracenhydrochloride)化学名为10,10-二甲基-9-γ-二甲基胺基丙烯基-9,10-二氢蒽醌盐酸盐,是一种三环类抗抑郁剂,盐酸美利曲辛和小剂量氟哌噻吨在治疗上有很好的协同效应而在不良反应方面则有明显的拮抗效应,其复方制剂能有效地抗抑郁、抗焦虑,改善躯体症状。
虽然国外文献对盐酸美利曲辛的中间体10,10-二甲基蒽酮(1)的合成已有报道,已报道文献的制备方法中,多以邻苯二甲酸酐为起始原料,经过水解、还原、酯化、格氏反应、环化、氧化共六步反应制备了10,10-二甲基蒽酮(1)。
以上制备路线,反应步骤长,有的步骤需要柱色谱分离,操作不便,反应不易控制,危险期较高,最后一步有大量的废铬酸产生,对环境影响大,提高了生产成本,难以实现工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种全新的合成10,10-二甲基蒽酮的方法,以邻苯二甲酸酐为起始原料, 经过两步格氏反应、闭环共三步反应制备了10,10-二甲基蒽酮(1),总收率可以达到30%, 产品纯度超过98.0%。与传统的合成工艺相比,新工艺合成步骤简单,大幅降低了生产成本,对环境的污染小,大大缓解了10,10-二甲基蒽酮的生产引起的环境问题。
本发明具体的制备方法包括如下步骤:
步骤1,中间体(3)的制备:将邻苯二甲酸酐(2)和甲基卤化镁格式试剂按摩尔比1:1~5加热回流反应1~12小时发生格式反应,降温,加入水,分出有机层,无机碱洗涤有机层,有机层蒸馏除去有机溶剂得到中间体(3),收率为60%以上,产品纯度超过96.0%。
步骤1中的起始原料为邻苯二甲酸酐,市售,含量大于98%。
步骤1中,甲基卤化镁格式试剂,是指甲基溴化镁或者甲基碘化镁溶于有机溶剂的混合物,作为载体的有机溶剂,包括各种呋喃类溶剂和醚类溶剂,优选四氢呋喃、乙醚。
步骤1中,邻苯二甲酸酐、甲基卤化镁格式试剂配比优按摩尔比1:1~5。
步骤1中,无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物,更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
步骤2,中间体(4)的制备:将中间体(3)和苯基卤化镁格式试剂按摩尔比1:1~5加热回流反应1~12小时发生格式反应,降温,加入水,分出有机层,无机碱洗涤有机层,有机层蒸馏除去有机溶剂得到中间体(4),收率为55%以上,产品纯度超过95.0%。
步骤2中,苯基卤化镁格式试剂,是指苯基溴化镁或者苯基氯化镁溶于有机溶剂的混合物,作为载体的有机溶剂,包括各种呋喃类溶剂和醚类溶剂,优选四氢呋喃、乙醚。
步骤2中,中间体(3)、苯基卤化镁格式试剂配比优按摩尔比1:1~5。
步骤2中,无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾中的一种或混合物,更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
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