[发明专利]一种紫杉烷类缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种紫杉烷类缓释片及其制备方法。

背景技术

紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。紫杉醇是紫衫次级代谢产生的双萜类物质，是临床上治疗乳腺癌和卵巢癌的一线药物。紫杉醇与青蒿素类似，来源稀缺，结构复杂，化学合成路线长，成本高，也是合成生物学研究的重要活性物质。紫杉醇在植物中自然合成途径涉及20余种酶促反应，分为4个阶段：①由萜类共同前体IPP和DMAPP生成二萜共同前体GGPP；②形成第一个关键中间体紫杉二烯；③关键中间产物巴卡亭III的合成；④紫杉醇的形成。尽管目前尚未实现紫杉醇全异源合成，但紫杉醇中间体紫衫二烯已分别在大肠埃希菌和酵母菌中实现高表达。Ajikumar等基于合成生物学多元模块设计方法，将紫杉醇合成中间体紫杉二烯代谢途径分成MEP(methylerythritol-phosphate)上游途径和异源萜类下游合成途径两个模块，并通过调节基因拷贝数和启动子组合改变两个模块的代谢流，减少吲哚的积累，摇瓶发酵水平为300mg/L，进一步通过优化补料工艺并采用正十二烷的双液相发酵降低分泌到培养基中的紫杉二烯挥发，并同时控制合成培养基中甘油含量，可使紫杉二烯的产量达到1020mg/L。但由于紫杉醇结构复杂、水溶性低，改变pH值、添加助溶剂以及盐化法都不能使该有效成分在溶剂中很好溶解，使药物发生沉淀，影响药效。

本发明将对紫杉醇预先要超微粉碎处理，用湿法制粒制得片芯，然后向片芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到紫杉烷类缓释片。聚乙二醇是一种很好的亲水性醇，与二氧化钛聚合形成的包衣层使该缓释片的药物成分能够在体内缓慢释放，保持体内紫杉烷类血药浓度在有效治疗浓度之上，保证药效长久。

发明内容

本发明的目的正是为了解决传统紫杉烷类药物水溶性差、药效不明显的问题。

本发明提供了一种紫杉烷类缓释片及其制备方法，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：紫杉醇70～100份、乳糖40～50份、润滑剂2～5份、微晶纤维素40～50份以及羟丙基甲基纤维素10～30份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层，紫杉醇预先要超微粉碎处理。主要包括以下步骤：1)将紫杉醇进行超微粉碎，然后与硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖过筛备用；2)将紫杉醇、乳糖、微晶纤维素与羟丙基甲基纤维素加入到高效湿法制粒机中干混，混合50～60min后，加入纯化水，制得颗粒；3)将步骤2)颗粒干燥后放入多向运动混合机中，并加入润滑剂混合、压片，得到片芯；4)向步骤3)得到的片芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到紫杉烷类缓释片。

作为优选手段，润滑剂为硬脂酸镁与微粉硅胶的混合物。

作为优选手段，包衣层为片芯重量的2％～3％，纯化水的重量份数为20～30份。

作为进一步地优选手段，聚合物为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素的一种或一种以上。

本发明对紫杉烷类进行超微粉碎，其能够提高其相对生物利用度。采用含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层对片芯进包衣，可以有效控制活性成分的释放，患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性，从而减少了用药次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅度下降。

具体实施方式

实施例1

一种紫杉烷类缓释片，由片芯和包衣层组成，按照重量份数计算，片芯包括以下原辅料：紫杉醇70份、乳糖40份、硬脂酸镁1份、微粉硅胶4份、微晶纤维素45份以及羟丙基甲基纤维素25份；包衣层为含有二氧化钛与聚乙二醇的聚合物包衣层，包衣层为片芯重量的2％。紫杉醇预先要超微粉碎处理。

制备方法，包括以下步骤：

1)将紫杉醇进行超微粉碎，然后与硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖过筛备用；

2)将紫杉醇、乳糖、微晶纤维素与羟丙基甲基纤维素加入到高效湿法制粒机中干混，混合15min后，加入20份纯化水，制得颗粒；

3)将步骤2)颗粒干燥后放入多向运动混合机中，并加入微粉硅胶与硬脂酸镁混合、压片，得到片芯；

4)向步骤3)得到的片芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到紫杉烷类缓释片。

实施例2