[发明专利]一种伏立康唑中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种伏立康唑中间体的制备方法，首先将2,4‑二氟溴苯（化合物2）制备成格式试剂，然后和4‑（2‑氯乙酰基）吗啉（化合物4）反应制备得到化合物2’‑氯‑2,4‑二氟苯乙酮（化合物5），最后化合物5与1,2,4‑三氮唑钠反应得到伏立康唑中间体（化合物1），本发明原料廉价易得，反应条件温和，对反应釜要求低，具有良好的工业化前景。

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑中间体的制备方法，属药物合成技术领域。

背景技术

伏立康唑((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇)是由美国辉瑞(Pfizer)公司在21世纪初研制开发的一种新型广谱抗真菌药物，相比同类的三唑类抗真菌药抗菌谱更广。

目前报道的合成伏立康唑的方法大多都是通过关键中间体2'4'-二氟

-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮与4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶或者4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶反应生成伏立康唑消旋体，再使用手性拆分得到伏立康唑。

(US5567817,US5278175，WO06065726，WO07013096)。

传统的伏立康唑中间体2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮合成路线如下：

该方法采用二氟苯和氯代乙酰氯在三氯化铝的条件下进行F-C反应生成中间体5，中间体5然后再与三氮唑反应生产化合物1，在生产过程中，该路线涉及到大量三氯化铝的使用，三氯化铝在使用过程中会产生大量的酸性气体，对反应釜的腐蚀很强，不适合用于工业生产。

另外一种的合成路线如下：

该方法首先将溴代乙酸甲酯和三氮唑反应生成化合物7，化合物7与吗啡啉缩合生成化合物8。化合物8最后与格式试剂反应生成化合物1。该路线在制备化合物7的步骤中，需要在强碱性条件下反应，在该条件下，溴代乙酸甲酯容易水解成溴代乙酸，产生大量的溴代乙酸杂质，导致反应杂质很多，且化合物7和化合物8需要精馏，这在工业生产中并不容易实现，因此，开发一种新的合成方法对于该中间体的工业生产有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种伏立康唑中间体的制备方法，该方法合成条件简单，对于生产设备要求低，收率高。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种伏立康唑中间体(2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮)的制备方法，首先将2,4-二氟溴苯(化合物2)制备成格式试剂，然后和4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)反应制备得到化合物2’-氯-2,4-二氟苯乙酮(化合物5)，最后化合物5与1,2,4-三氮唑钠反应得到伏立康唑中间体(化合物1)。合成路线见下式所示：

步骤I(化合物3和化合物4制备化合物5的步骤)中采用的溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚中的一种或者几种组合，反应温度为0～40℃，反应时间为2～8h。

所述化合物3和化合物4的摩尔比例为1：(1～3)。

步骤II(化合物5和化合物6制备化合物1的步骤)中采用的溶剂为甲苯、DMF、二氧六环、DMSO、四氢呋喃中的一种或者几种组合，反应温度为20～120度，反应时间为12～48h。

所述的化合物5和化合物6的摩尔比例为1：(1～5)。