[发明专利]用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法有效
| 申请号： | 201711176341.4 | 申请日： | 2017-11-22 |
| 公开（公告）号： | CN107739328B | 公开（公告）日： | 2020-03-20 |
| 发明（设计）人： | 钟宝香;邱炳林;陈华栋;李金林;黄志征 | 申请（专利权）人： | 海化生命（厦门）科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D205/06 | 分类号： | C07D205/06 |
| 代理公司： | 北京中济纬天专利代理有限公司 11429 | 代理人： | 傅崇安 |
| 地址： | 361000 福建*** | 国省代码： | 福建;35 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 合成 巴瑞替尼 关键 中间体 制备 方法 | ||
【权利要求书】：
1.一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)中间体B的合成：1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)、乙磺酰胺(SM2)在碱性条件下反生关环反应，然后在酸性条件下，缩醛脱保护得到中间体B，所述中间体B的结构式为：
(2)关键中间体1的合成：将步骤(1)所得的中间体B在碱性条件下与氰甲基膦酸二乙酯反生witting反应得到关键中间体1，所述关键中间体1的结构式为：
其中，步骤(1)的具体操作方法为：在氮气保护下，在反应瓶中加入乙磺酰胺、无水碳酸钾以及无水DMF，搅拌30min；然后加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)，搅拌30min；接着将反应体系升温至90-100℃，在此温度下反应20-22h；之后，冷却到室温，用酸调节至PH为2-3，在此条件下充分搅拌2-3h；然后向体系加水，析出大量接近于白色的固体，过滤，干燥得到中间体B；其中，所述的乙磺酰胺、无水碳酸钾以及1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(SM)的摩尔比例为1.5:2.0:1。
2.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸以及柠檬酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在反应瓶中加入氰甲基膦酸二乙酯、有机溶剂B搅拌溶解；接着将体系温度降至-20-10℃，在此条件下加入碱性试剂B，控制体系温度维持在-20-10℃，在此温度下反应1-8h；然后慢慢滴加含有中间体B的有机溶剂B溶液，在滴加含有中间体B的有机溶剂B溶液过程中，控制反应体系的温度为-20-10℃，滴完之后在此温度下搅拌0.5-4h；然后缓慢升至室温，在室温条件下反应8-30h；然后反应液用水、饱和NaCl溶液、0.5N HCl调节体系PH为3～4，再用乙酸乙酯萃取；合并有机层，干燥浓缩得到关键中间体1；
其中，所述的氰甲基膦酸二乙酯、碱性试剂B以及中间体B的摩尔比为1-3:1-3:1。
4.根据权利要求3所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B为DMF、THF、DMAC、丙酮、DMSO以及乙腈中的一种。
5.根据权利要求3所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂B为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠以及叔丁醇镁中的一种。
6.根据权利要求3所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法，其特征在于：所述的氰甲基膦酸二乙酯、碱性试剂B以及中间体B的摩尔比优选为1.2:1.1:1。
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