[发明专利]一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法

说明书

本发明涉及一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2‑吲哚酮的方法。该方法如下：室温下依次加入比例为1:1~1:20的有机溶剂和水，然后加入高碘试剂，升温至40~160℃后加入吲哚，反应1~8小时后得到取代2‑吲哚酮类化合物。本发明的主要创新点在于在中性条件下通过吲哚直接氧化合成取代2‑吲哚酮，革除了强酸性试剂的使用，具有原料廉价易得、操作简便、底物普适性好和反应收率较高等优点。

技术领域

本发明涉及一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法。

背景技术

取代2-吲哚酮是一种特殊的芳杂环结构，也是构建许多具有生物活性生物碱和药用活性化合物的核心。其中，取代的取代2-吲哚酮类化合物扮演了十分重要的作用，此类化合物具有良好的生物活性，如消炎、抗菌、抗肿瘤被广泛应用于医药、农药领域。1996年英国Smith Kline-Beecham公司开发的早期帕金森病治疗药物盐酸罗匹尼罗(Requip)，是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑郁情绪，提高患者的日常生活能力；也可减轻长期使用左旋多巴而产生的并发症。随着更多的取代2-吲哚酮类药物开始进入临床研究及上市，吲哚酮类化合物的开发以及合成也将将具有更重要的意义。

目前，取代2-吲哚酮类化合物的合成方法主要分为两类，一类是以非吲哚前体(Eur.J.Med.Chem.,2016,118(1),34；Eur.J.Med.Chem.,2014,85(1),268；TetrahedronLett.,2015,56(46),6370；Org.Biomol.Chem.,2016,14(44),10511)通过环化来构建吲哚酮的衍生物；另一类是以吲哚类化合物(Pol.J.Chem.Tech.,2013,15(2),107；AsianJ.Chem.,2013,25(8),4311；Synthesis.1979,04,276-277)为原料通过各类反应来合成得到。这些方法通常具有缺点，例如有限的底物范围，特别是要求在3位和5位有取代基，否则会在这些位置上上卤素。因此，开发将吲哚直接转化为相应的取代2-吲哚酮类化合物实用且有效的方法，具有很高的实用价值。

本发明首次将环状高碘试剂化合物Ⅰ应用到吲哚衍生物的直接氧化中，高效制备取代2-吲哚酮类化合物。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种高效的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法高效、直接合成取代2-吲哚酮的方法。

所述的一种取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于室温下往反应容器中加入有机溶剂和水，再加入式(Ⅰ)所示的高碘试剂，升温至40～160℃后加入式(Ⅱ)所示的吲哚底物，保温反应1～8小时，反应结束后将反应容器冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再萃取分离得到式(Ⅲ)所示的产物取代2-吲哚酮。

式中，X选自氟、氯、三氟甲基、三乙酰基或乙酰氧基，Y、Z分别选自羰基或二甲基，R¹为氢原子、烷基或芳基，R²为氢原子、烷基或芳基，R³为氢原子、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于有机溶剂为1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷，乙酸乙酯或丙酮中的任意一种，优选为1，4-二氧六环。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于有机溶剂与水的体积比为1：1～20，优选为1：5。

所述的取代吲哚在中性条件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于反应温度为40～160℃，优选为140℃。