[发明专利]一种诺得司他药物的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种诺得司他药物的制备方法。

背景技术

诺得司他(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为FG-4592。作为一种首创全新口服药物，FG-4592 目前处于 III 期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。因为该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“诺得司他”。

发明内容

本发明提供了诺得司他的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

一种诺得司他药物的制备方法，所述诺得司他化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）在5-硝基-苯基乙胺①中加入氯乙酸和氨基钠,在催化剂和一定反应温度下，发生环化反应，生成7-硝基-4-异喹啉酮②；

（2）在步骤（1）7-硝基-4-异喹啉酮②中依次加入碱促进剂和浓盐酸，生成7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③；

（3）在步骤（2）生成的7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③中加入氯甲烷，发生反应，生成7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④；

（4）在步骤（3）生成的7-硝基-4-羟基-3-甲基-异喹啉④中加入高锰酸钾和浓硫酸，发生氧化反应，生成(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤；

（5）在步骤（4）生成的（7-硝基-4-羟基-3-异喹啉）甲酸⑤中加入甘氨酸⑥，在缚酸剂作用下，发生酰化反应，生成N-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦；

（6）在步骤（5）生成的N-[(7-硝基-4-羟基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑦中加入液溴和无机碱溶液，发生取代反应，生成N-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧；

（7）在步骤（6）生成的N-[(7-硝基-4-羟基-1-溴-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑧中加入浓盐酸和氯甲烷，发生反应，生成N-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨；

（8）在步骤（7）生成的N-[(7-硝基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑨中加入碳酸钠溶液，并通入氨气，发生还原反应，生成N-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩；

（9）在步骤（8）生成的N-[(7-氨基-4-羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑩中加入亚硫酸钠的水溶液，加热到一定温度，生成N-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪；

（10）在步骤（9）生成的N-[(4,7-二羟基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑪中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液，加热到90-100℃下，发生缩合反应，生成N-[(4-羟基-7-甲氧基-1-甲基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸⑫，即为诺得司他。

所述步骤（1）中一定温度为120-150℃。

所述步骤（1）反应的催化剂为镍。

所述无机碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物。

所述步骤（9）中一定温度为180-220℃。

所述步骤（10）中一定温度为90-100℃。

其化学反应式为：

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。

实施例1

诺得司他的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）在64.2g5-硝基-苯基乙胺①中加入氯乙酸46g和氨基钠25.3g,在催化剂镍，加热到120℃，发生环化反应，生成7-硝基-4-异喹啉酮②66.5g；

（2）在步骤（1）7-硝基-4-异喹啉酮②62.3g中依次加入碱促进剂和浓盐酸500ml，生成7-硝基-4-羟基-3-氯-异喹啉③59.3g；