[发明专利]通过嘌呤、醛和酸酐的动态动力学拆分合成手性嘌呤非环核苷的方法

说明书

本发明公开了通过嘌呤、醛和酸酐的动态动力学拆分合成手性嘌呤非环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。以嘌呤和醛、酸酐为原料，在PPY‑3‑酰基脯氨醇催化剂催化反应，得到手性非环嘌呤核苷类似物。本发明为手性非环嘌呤提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高。

技术领域

本发明涉及手性非环嘌呤核苷类似物的合成方法，具体涉及通过嘌呤、醛和酸酐的动态动力学拆分合成手性嘌呤非环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

手性嘌呤非环核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如Acyclovir 可以治疗单纯疱疹病毒(HSV)，Ganciclovir可以治疗巨细胞病毒 (CMV)，Adefovir and Tenofovir可以治疗乙型肝炎病毒(HBV)。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物并对其进行一些生理药理活性的测试、研究具有较大的应用前景和意义。

目前，构建手性嘌呤非环核苷类似物的常规方法是基于嘌呤中 N9的亲核性。选用嘌呤与手性底物反应构筑手性嘌呤核苷，而且大多存在N7和N9位的区域选择性问题。手性底物相对难以制备，且成本较高。因此选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过动态动力学拆分合成手性嘌呤非环核苷的方法，具有显著的意义。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用嘌呤1和醛2、酸酐3为原料，在 PPY-3-酰基脯氨醇催化剂作用下合成手性嘌呤非环核苷类似物。该方法为合成手性嘌呤非环核苷类似物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

通过嘌呤、醛和酸酐的动态动力学拆分合成手性嘌呤非环核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以嘌呤1和醛2、酸酐3为原料，加入溶剂和碱，在PPY-3-酰基脯氨醇催化剂的存在下，反应得到手性嘌呤非环核苷类化合物4，反应方程式如下：

其中，R¹代表下列基团中的一种：Cl、H、Ph、硫丙基；R²代表下列基团中的一种：F、Cl、H；R³代表下列基团中的一种：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、环戊基、环己基、苯乙基、苯丙基、二乙基、4-戊烯基；R⁴代表下列基团中的一种：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基。

PPY为4-吡咯烷基吡啶(4-Pyrrolidinopyridine)、4-哌啶基吡啶(4-Piperidinopyridine)和4-环己亚胺基吡啶{4-azepanepyridine或 1-(pyridin-4-yl)azepane}的简称，通式结构为：

进一步地，在上述技术方案中，所述PPY-3-酰基脯氨醇催化剂选自C3、C6和C7，其母体结构取自手性脯氨醇，每种催化剂都包括R 型和S型两种，R型催化剂具体结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述嘌呤1、醛2、酸酐3、PPY-3- 酰基脯氨醇催化剂的摩尔比为1:1-3:1-3:0.05-0.20。

进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO。优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或DABCO。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自二氯甲烷、乙醚、甲苯、氯苯或氟苯。优选溶剂为甲苯或氟苯。

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程无需在惰性气体保护下操作。反应温度在-10至70℃，添加分子筛略有利于提高对映选择性。

研究发现，在上述反应条件下，经过纯化后，对于不同的底物分离收率65％-95％，产物均为9位取代产物，未检测到7位取代产物。