[发明专利]一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑Boc‑4‑哌啶甲醛的制备方法，属于有机化学技术领域。从N‑Boc‑4‑哌啶酮出发，与对甲苯磺酰肼反应生成酮腙，接着加入丁基锂/四甲基乙二胺/甲酰化试剂反应得到1‑Boc‑4‑甲酰基‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶，随后钯碳催化氢化得到N‑Boc‑4‑哌啶甲醛。本发明具有操作简便，收率较高，使用的起始原料廉价易得，是制备N‑Boc‑4‑哌啶甲醛的适宜方法。

技术领域：

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法。

背景技术：

N-Boc-4-哌啶甲醛,英文名：N-Boc-4-piperidine arboxyaldehyde，CAS：137076-22-3，类白色固体，可以用来合成治疗JAK相关的疾病，KDM1A/LSD1可逆抑制剂等潜在药物分子。因此，作为是重要的医药化工中间体，N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法被广泛研究，目前最常用的方法主要有两种：

1)第一种氧化合成方法

采用N-Boc-4-哌啶甲醇为原料，有机碱作用下，与二甲基亚砜和草酰氯或DCC混合氧化剂发生Swern oxidation反应得到N-Boc-4-哌啶甲醛。

合成路线如下所示：

但这一种合成方法具有操作麻烦、成生的硫醚很臭等缺点。

2)第二种还原合成方法

以酰胺、酯为原料，经铝氢化物还原得到N-Boc-4-哌啶甲醛；或以羧酸或酯为原料先被还原成N-Boc-4-哌啶甲醇，在进行氧化反应最后得到N-Boc-4-哌啶甲醛。

合成路线如下所示：

由于该类方法用到铝氢化物，存在易发生安全事故，并且污染环境，极易产生杂质，产品的纯度较低等缺点。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，从N-Boc-4-哌啶酮出发，与对甲苯磺酰肼反应生成酮腙，接着加入丁基锂/四甲基乙二胺/甲酰化试剂反应得到1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶，随后钯碳催化氢化得到N-Boc-4-哌啶甲醛。

一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其技术特征在于，包括如下步骤：

第一步，N-Boc-4-哌啶酮和对甲苯磺酰肼在醇类溶剂中回流制得对甲苯磺酰酮腙；

第二步，对甲苯磺酰酮腙与丁基锂、四甲基乙二胺混合，在低温下加入甲酰化试剂，反应结束后酸淬灭处理，得到1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶；

第三步，1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶经钯碳催化氢化，经后处理得到N-Boc-4-哌啶甲醛。

反应路线如下：

进一步地，所述第一步中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

进一步地，所述第一步中，N-Boc-4-哌啶酮和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：0.95-1，反应后得到的腙为白色晶状固体。

进一步地，所述第二步中，甲酰化试剂选自DMF或N-甲酰基哌啶。其中，对甲苯磺酰酮腙、丁基锂、四甲基乙二胺、甲酰化试剂的摩尔比为1：3-6：3-10：1.1-4，研究中发现四种物料不同的摩尔比，反应结果不同，优先1：4-5：4-5：1.5-2，以甲酰化试剂以DMF为例，反应结果如下：