[发明专利]一种Larotrectinib的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种Larotrectinib的制备方法及其中间体，该方法以5‑氯‑3硝基吡唑并[1,5‑a]嘧啶为原料，经三步反应得到式5化合物式5化合物和式6化合物发生取代反应得到Larotrectinib。该方法提供了一条Larotrectinib新的合成路线，降低了式6化合物的消耗，降低了生产成本，并且反应条件温和、无须柱层析纯化，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种Larotrectinib的制备方法及其中间体。

背景技术

Larotrectinib是由Loxo Oncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。TRK融合广泛分布于许多癌症中，并影响所有年龄，同时与肿瘤遗传无关。该药物在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤，Larotrectinib已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。larotrectinib将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型，分子意义上的肿瘤靶向治疗。Larotrectinib的结构如下所示：

现有技术中公开了Larotrectinib的制备方法，其中WO2016077841A1公开了以5-氯-3硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶为原料，与式II发生取代反应得到式III化合物，式III化合物用锌粉/盐酸还原得到式IV化合物，式IV化合物与氯甲酸苯酯反生缩合反应得到式V化合物，式V化合物与(S)-3-吡咯烷醇发生反应得到Larotrectinib：

该合成方法中，存在以下问题：1)式II化合物的制备成本较高，与式I化合物反应后还需三步反应方能得到Larotrectinib，因此，式II化合物的利用度较低，生产成本相对较高；2)式V化合物与(S)-3-吡咯烷醇的反应温度为50℃，并且反应时间长达19小时，副产物较多，纯化操作复杂，工业化成本高。

发明内容

本发明针对现有技术不足，经过试验创造性地设计了一种新的Larotrectinib的制备方法及其中间体。该方法以氯甲酸对硝基苯酯代替现有技术中的氯甲酸苯酯，有效降低(S)-3-吡咯烷醇与式3化合物的反应温度和反应时间，并且将成本最高的式6化合物放在最后一步反应，有效降低了式6化合物的损耗，降低了生产成本，适合医药工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

一种Larotrectinib的制备方法，包括如下步骤：

(1)式1化合物经还原反应得到式2化合物，

可采用锌粉-盐酸体系、铁粉-氯化铵体系或钯碳/H₂体系还原式1化合物得到式2化合物。

钯碳/H₂体系反应条件：常温下，用甲醇(或者乙醇)作溶剂，加入5％的钯/碳催化剂，在1atm氢气下反应12小时。

铁粉-氯化铵体系：以甲醇和水做溶剂，氮气保护下回流条件下反应4-8小时。

(2)式2化合物和对硝基苯基氯甲酸酯反应得到式3化合物，

上述反应需要在碱性条件下反应，使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。