[发明专利]一种R‑2‑[N‑(N‑苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法。

背景技术

R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮Ⅴ，具体结构如下：

作为一种重要的药物中间体，目前已公开的合成路径如下所示：

这个反应路径在第一步反应的时候反应困难，耗时长，第二步反应过程中要求温度在零下30度，温度要求太低，不利于操作，且耗能，整个反应过程消耗成本较大，不利于大批量的工业生产。

发明内容

本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法，包括以下步骤，

S1、BOC-D-脯氨酸(Ⅰ)和2-氨基二苯甲酮(Ⅱ)在有机溶剂中，在N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酯的催化作用下发生缩合反应，得到中间物Ⅲ；

S2、取中间产物Ⅲ在盐酸乙酸乙酯溶剂中发生脱BOC保护反应，得到中间物Ⅳ；

S3、取中间产物Ⅳ溶于有机溶剂中，用三乙胺维持pH至8-9之间，加入氯化苄，发生缩合反应，得到产物Ⅴ。

优选地，步骤1所述有机溶剂为为四氢呋喃、二氯甲烷或者乙酸乙酯一种或两种以上的混合。

优选地，步骤1中所述的BOC-D-脯氨酸:N-甲基吗啡啉:氯甲酸异丁酯:2-氨基二苯甲酮的摩尔比值是1:1-1.5:0.7-1.5:0.5-1.2，BOC-D-脯氨酸与有机溶剂的体积比是1:5-7。

优选地，步骤1的反应温度为20-25℃。

优选地，步骤2所述盐酸乙酸乙酯溶剂的配置方法为，将乙酸乙酯、无水乙醇、乙酰氯在温度为5℃以下的条件下，按照质量比为250:47:80的比例混合反应1小时以上。

优选地，步骤2中所述的中间物Ⅲ与2mol/L盐酸乙酸乙酯溶剂的体积比是1:1-5。

优选地，步骤2的反应温度为20-25℃。

优选地，步骤3中所述的氯化苄与原料BOC-D-脯氨酸的摩尔比值为1-2:1。

优选地，步骤3的反应温度为20-25℃。

优选地，步骤3所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或者乙酸乙酯一种或两种以上的混合。

相对于现有技术，本发明的优点如下，

本发明提供了一种合成R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的新的合成路线，在实验过程中采用的原料和溶剂较为常见，成本较低，无污染；

本发明的制备方法工艺简单，条件温和，耗时短，耗能少，收率高，适用于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

步骤(一)合成中间物Ⅲ

取50g BOC-D-脯氨酸溶于150ml四氢呋喃中，降温到-5℃，加入27.6g N-甲基吗啡啉，搅拌均匀，滴加入溶有31.8g氯甲酸异丁酯的100ml四氢呋喃溶液，保持温度在0-5℃，滴加完成后升高温度到20-25℃，反应约1h，TLC中控反应完全，则再滴加入溶有42.7g2-氨基二苯甲酮的100ml四氢呋喃溶液，维持20-25℃反应，反应4h，TLC中控结束，将反应液浓缩到1/2体积，加入150ml乙酸异丙酯，混合均匀后，有机层用质量分数为5％碳酸氢钠溶液洗涤(25ml×3)，然后在有机层中加入50ml水，用质量分数为25％的硫酸溶液调节pH至2.0-2.5，调节结束后，分层，取有机层，有机层用水洗涤(25ml×3)，洗涤结束后，有机层中加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液浓干，加入10ml乙酸异丙酯结晶，得到中间物Ⅲ84.3g，纯度为98.9％，收率为90％。

步骤(二)合成中间物Ⅳ

制备2mol/L盐酸乙酸乙酯溶剂(HCl/EtOAC)溶液

取250g乙酸乙酯和47g无水乙醇，搅拌均匀，降温到溶液温度小于5℃，滴加80g乙酰氯，滴加过程中维持温度小于5℃，滴加完成后，搅拌反应1h，得到溶液备用。

取84.3g中间物Ⅲ加入253ml 2mol/L HCl/EtOAC溶液20-25℃搅拌反应，反应约3h，TLC中控反应完全，浓干，加四氢呋喃结晶，过滤，烘干得到62.8g中间物Ⅳ，纯度为99.1％，收率为98.2％。