[发明专利]制备曲前列环素及其衍生物的改进方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于生产曲前列环素的更短更方便的方法以及可用于该方法的新的中间体。所述方法的关键特征包括烯丙氧基苯甲醛前体的区域选择性克莱森重排反应；非立体选择性的分子内Pauson-Khand环化期间携带炔烃的侧链中醇部分的叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)保护；以及两种非对映的后期中间体的酶动力学拆分和随后的色谱分离。这种应用的方法提供了具有超过99％非对映体纯度的苯并茚前列环素曲前列环素。

发明背景

曲前列环素为前列环素(PGI2)的合成类似物，显示用于肺动脉高压(PAH)的治疗。曲前列环素作用的主要药理学作用机制为肺动脉和全身性动脉血管床的直接的血管舒张和血小板凝集的抑制。

US6700025公开了前列环素衍生物特别是曲前列环素的立体选择性合成的方法。然而，这一方法和其他已知的方法涉及大量的合成步骤和色谱纯化。本发明的目的为发现更加实用的方法，所述方法涉及更少的步骤和色谱纯化，以及通过酶促手段的关键中间体的高度非对映选择性拆分，酶促手段使得该方法更适用于扩大规模。

发明概述

本发明涉及用于制备曲前列环素及其衍生物的方法，以及通过涉及使用合适的脂肪酶和合适的酰化剂的动力学酶促拆分步骤的方法产生的中间体。本发明也涉及曲前列环素合成期间所制备的中间体(诸如通式4a、5、8、9、10、11’、12’、13a、14a、15a、16a、16和17的化合物)的新合成。而且，本发明涉及经由烯丙氧基苯甲醛前体(通式V的化合物)的克莱森重排反应的烯丙基苯甲醛中间体的制备，烯丙氧基苯甲醛前体由于卤素原子引入到烯丙氧基的对位而具有增强的区域选择性。而且，本发明涉及使用用于C-11侧链的非苄醇部分的甲硅烷基保护基。

发明详述

在一实施方案中，本发明涉及经由克莱森重排反应将通式V的化合物

转化为下列通式VI的化合物

其中X与Y彼此独立地为Br、I、Cl、F或H；优选地，X为Br而Y为H。

由于区域选择性克莱森重排反应，不需要通过色谱法或蒸馏法分离区域异构体。所需的区域异构体可通过重结晶获得。

在本发明的另一实施方案中，获得作为中间体的通式VII的化合物

其中X与Y如上文所定义的；其中PG₁为苯酚部分的保护基，诸如甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基；-CH₂C(O)-OR_x或-CH₂CH₂OR_x。优选地PG₁为苄基。R_x为C_1-4烷基或任选取代的苄基。

烷基指饱和的直链(无支链的)或支链的烃链。个体基团的代表性实例为甲基；乙基；正丙基；异丙基(1-甲基乙基)；正丁基；1-甲基丙基；异丁基(2-甲基丙基)；仲丁基(1-甲基丙基)和叔丁基(1,1-二甲基乙基)。

在本发明的另一实施方案中，获得下列结构VIII的中间体，其作为在非立体选择性的分子内Pauson-Khand环化中的反应物

其中X,Y与PG₁如上文所定义的；其中PG₂为THP或甲硅烷基醇保护基-SiR₁R₂R₃，其中R₁、R₂、R₃彼此独立地选自甲基、异丙基、叔丁基和苯基，优选地R₁和R₂为甲基，R₃为叔丁基；或R₁、R₂和R₃为异丙基；最优选地R₁和R₂为甲基，R₃为叔丁基。

本发明的另一实施方案涉及用氢气和合适的催化剂将通式IXa的化合物(两种立体异构体的混合物)

还原为下列通式X与XI的化合物混合物(两种非对映异构体的混合物)