[发明专利]一种缬氨酸冰片酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种缬氨酸冰片酯及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

癫痫是一种常见的反复发作的世界性疑难疾病。据世界卫生组织最新统计，全世界范围内大约有五千万人为癫痫病患者。常用的抗癫痫药物按照结构可分为六类：①乙内酰脲类，如苯妥英钠等；②巴比妥类，如苯巴比妥、扑米酮等；③亚芪胺类，如卡马西平等；④琥珀酰亚胺类，如乙琥胺等；⑤侧链脂肪酸类：丙戊酸钠等；⑥苯二氮卓类：地西泮、氯硝西泮等。现有的抗癫痫药物主要是通过抑制癫痫病灶的异常放电达到控制或抑制癫痫发作的目的。由于这种电活动抑制作用也影响正常神经细胞的电活动，所以现有的抗癫痫药物多有严重的不良反应和副作用，比如认识损害、情绪变化和神经内分泌紊乱等。癫痫是一种慢性疾病，通常需要长时期用药，这样毒副作用就更为突出了。特别的是，癫痫患者常常表现为智力水平的降低，现有抗癫痫药物的认知毒性对癫痫患者特别是青少年患者无疑是雪上加霜。因此，临床上需要疗效好、毒副作用小和作用机制独特的新型抗癫痫药物。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述问题，提供一种缬氨酸冰片酯，具有显著的抗癫痫药理活性和抗肿瘤的药理活性。

本发明通过如下方案实现：缬氨酸冰片酯，其化学式为：

作为优选，缬氨酸冰片酯用KBr压片测得的红外吸收光谱IR(KBr)ν/cm^-1:3439.13(-NH₂)、2943.48(-CH₃)、2865.22(-CH₂)，1730.43(C＝O)、1278.26(C-O),1221.74(C-O)。

作为优选，缬氨酸冰片酯的核磁共振氢谱的化学位移为¹HNMR(DMSO-d6,400MHz,)δ:0.3-2.5(24H，其中7个为缬氨酸异丙基上的氢，17个为冰片上氢(除去基团-CH-O上的氢))；δ:3.75-4.0(d,1H，为NH₂-CH结构叔甲基上的氢)；δ:4.75-5.0(m，1H，为冰片上连接O原子的CH-上的氢)；δ:8.75-9.0(2H，为氨基上的氢)。

作为优选，缬氨酸冰片酯的液相-质谱数据为(m/z):254.2[M+H]⁺。

本发明还提供了一种上述缬氨酸冰片酯的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：将冰片、缬氨酸、催化剂混合溶于有机溶剂中搅拌反应，反应完毕后过滤，滤液经后处理得白色粉状固体。

本发明缬氨酸冰片酯的制备方法常温下搅拌即可反应，反应条件温和且简便，后处理也即为简便，为常规方法即可。

作为优选，冰片、缬氨酸的质量比为1：(1.5-2)。冰片的毒性较大，若冰片含量高，缬氨酸的含量少，则会造成产品药物中残留的冰片较多，影响缬氨酸冰片酯的药理，并影响缬氨酸冰片酯的毒性。

作为优选，所述的催化剂为二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的混合物，二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶的质量比为(12-20)：1。

作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈中的一种或两种。

在上述缬氨酸冰片酯的制备方法中，所述的后处理具体包括将反应液的滤液依次用HCl、饱和NaHCO₃、饱和HCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后加入乙酸乙酯溶解，点滴氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下搅拌过夜，滤液再次旋干后加入异丙醚打浆，过滤、干燥，得到白色粉状固体。

将本发明缬氨酸冰片酯应用在抗癫痫中。

将本发明缬氨酸冰片酯应用在抗肿瘤中。

本发明缬氨酸冰片酯作为药物在抗癫痫和/或抗肿瘤的应用中，药物可以是适合口服给药的剂型例如片剂或者胶囊，也可以是例如以无菌溶液、悬浮液或者乳液用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)，也可以是例如以栓剂直肠给药。如没有特别说明，通常本发明所述的药物可以以常规方法使用本技术领域已知的常规赋形剂或者载体制备。片剂可以不包衣或者包衣以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内吸收或者增强它们的稳定性和/或外观，在所述后两种情况下可以使用本技术领域已知的常规包衣剂和方法。

所述的治疗有效量，是指可对人和/或动物产生功能或者活性且可被人和/或动物接受的量。所定义的药学上可接受的赋形剂或者载体，是指用于制备药物剂型的赋形剂或者载体，它们本身并不是必要的活性成分，且使用后没有毒性。

本发明制备缬氨酸冰片酯的路线图如下：