[发明专利]2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用

说明书

本发明提供了一种2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用。该连续合成方法包括：将含有2,3,4,6‑四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖的产物体系，并将产物体系连续地从连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到2,3,4,6‑四‑氧‑苄基葡萄糖。采用连续化设备和连续提纯设备来实现反应的连续化进行一级产物连续提纯的目的，既提高目标产物的转化率，又解决了小试时的收率不能在生产中重现的问题。上述连续合成方法能够高效地合成并分离产物，降低了纯化成本。

技术领域

本发明涉及2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的合成领域，具体而言，涉及一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用。

背景技术

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，是一种白色至类白色粉末或结晶，作为手性源，是多种药物和生物活性物质合成的重要中间体，具有多种用途。它是合成治疗糖尿病药物伏格列波糖的关键中间体。

Hiroshi等人以葡萄糖为起始原料，合成中间体2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，再经过八步反应制得伏格列波糖。伏格列波糖英文名Voglbose，由日本武田制药公司开发成功，并于1994年在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市。伏格列波糖是一种ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂，对麦芽糖酶和蔗糖酶抑制作用较强，对ɑ-淀粉酶抑制作用较弱。伏格列波糖不刺激胰岛素分泌，对肝肾功能影响小。伏格列波糖主要用于餐后血糖的控制，可明显降低餐后2小时的血糖指标。在临床实践中，伏格列波糖用量较少(0.6～0.9mg)，不良反应少，有效率高。

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖也可用于米格列醇的化学全合成。米格列醇是1-脱氧野尻霉素的衍生物，是一种强烈的Q.葡萄糖苷酶抑制剂，由拜耳公司开发的抗II型糖尿病药物。将2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖氧化可制得2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖内酯，而2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖内酯不仅是伏格列波糖的重要中间体，也可以用于制备含有烷基的葡萄糖苷化合物，该类化合物有些具有抗病毒的生理活性。

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖与三氯乙腈反应，可用于合成2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯低温下结构稳定，具有反应活性高，立体选择性好等优点，可用于多种糖类衍生物的合成，为十分重要的中间体。

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖还可用于合成野尻霉素的替代化合物如氨基乙酰基.2,3,4,6-四-氧-苄基-1,5一二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡萄糖醇，研究表明该化合物及其类似物具有抗HIV、抗癌及抗糖尿病等生物活性；也可用于合成抗老年痴呆的母菝葜皂苷元3-位糖基化衍生物、治疗癌症的氨基乙酰丙酸葡萄糖酯等药物及生物活性物质。另外，通过将Cl位羟基氯化、溴化等方式可制得1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。

目前，2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖作为重要的医药、化工中间体，一般采用四苄基葡萄糖甲苷通过lewis酸催化的方式水解的制得。工业化上，由于底物不稳定，反应又在短时间内不能完成，导致放大效应突出，有效的转化率低，分离收率在30～40％间不能重现小试50％～60％左右的收率。再考虑到后处理的纯化成本和三废处理成本，总的生产成本很高。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用，以解决现有技术中2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的合成成本高、收率低的问题。