[发明专利]9位－取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及9-位取代的小檗碱衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法及其在开发成胰脂肪酶抑制剂和治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的产品中的应用。

背景技术

世界卫生组织已宣布肥胖是全球最常见的成年人慢性疾病之一。肥胖的病因极为复杂，包括各种行为环境因素，代谢和遗传因素等相互作用，普遍是由于能量摄入和消耗之间的长期失衡所导致。肥胖不仅影响美观，而且极易诱发心脑血管及其他代谢疾病并增大其风险，包括高血压，高血脂，冠状动脉疾病和2型糖尿病等，已逐渐成为世界性健康问题之一。

胰脂肪酶(pancreaticlipase，PL)是脂肪水解过程中的关键酶，由胰腺分泌到十二指肠，可水解50％～70％的食物脂肪成甘油一酯和脂肪酸。通过抑制PL的活性可阻止脂肪分解，进而使其直接通过消化道排出体外，从而达到减肥目的。同时，该酶抑制剂可直接在肠道内起作用，不需肠吸收，副作用较小，所以PL抑制类药物的研发成为一种重要研究方向。

小檗碱BBR(Berberine，BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治疗消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐片剂作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，然而盐酸小檗碱在药剂学分类上属于低渗透的药物，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。本发明通过改变小檗碱9位上的取代基，获得一系列9位取代的小檗碱衍生物，并将其经过体外胰脂肪酶抑制活性筛选，发现这一系列衍生物在制备脂肪酶抑制剂和治疗糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合症药物的临床研究方面具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类9位-取代的小檗碱类衍生物或其可药用盐。

本发明的另一目的是提供上述9位-取代小檗碱衍生物或其可药用盐的制备方法。

本发明的又一目的是提供一种包含上述9位-取代小檗碱类衍生物或其可药用盐的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供上述9位-取代小檗碱衍生物或其可药用盐其作为胰脂肪酶抑制剂的应用。

为了实现上述发明目的，本发明的一个技术方案提供了一类9位-取代的小檗碱类衍生物或其可药用盐，并通过胰脂肪酶抑制活性筛选，发现大多数化合物具有良好的体外活性，且脂溶性也有所提高，可作为进一步开发为脂肪酶抑制剂的前体化合物。

本发明提供的9位-取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐用结构通式(I)和通式(II)表示：

结构通式(I)和通式(II)中X均选自氢氧根离子、卤离子、硫酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、乳酸根离子、马来酸根离子等药学上可接受的负离子中的一种；

通式(I)中，Z为-(CH₂)_1-6-、-CH＝CH-中的一种，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OBn、-O(CH₂)_0-15CH₃直链或支链烷氧基、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代烷基、-(CH₂)_0-15CH₃直链或支链烷基、-OH、-N(CH₃)₂、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上；