[发明专利]一类含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物抗肿瘤化合物的设计与合成

说明书

本发明公开了一类含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物及其制备方法，所述含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物的结构如式所示，其中，R₁选自‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑CH₃、‑CF₃、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃；R₂选自‑H、‑F、‑Cl、‑OCH₃；R₃选自NH，O；R₄选自O，S；n选自0，2，3。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物的制备方法及在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

人体中的花生四烯酸代谢有两个代谢途径，一个是由COX(环氧化酶)介导，另一个代谢途径是由LOX(脂氧合酶)介导。近期研究表明，COX-2过氧化物酶活性能够将许多致癌物质转化为最终的致癌物质，其可以活化许多参与细胞增殖的基因。此外，COX-2还可以通过降低非酯化AA(花生四烯酸)的水平来促进癌细胞的存活。5-LOX及其下游产物LTB4和5-羟色氨酸四烯酸(5-HETE)可以增强细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而促进癌变的发生。

COX和5-LOX多靶点抑制剂能够在原有COX单靶点抑制剂的基础上提升对信号通路的协同生物效应并消除联合用药带来的副作用，成为阻断AA的抗肿瘤研究的热点。设计合成含有磺酰基结构、吡唑环以及吗啉结构的COX-2和5-LOX双靶点抑制剂，在保留磺酰基对COX-2的高选择性基础上(磺酰基能够和COX-2活性位点区亲水性口袋的氨基酸残基相互作用)，二氢吡唑衍生物作为极重要的含氮五元杂环化合物，作为LOX-5的抑制剂，同时吗啉作为常见的药效团重要组成基团之一，能有效的改进药物分子的水溶性，生物活性。

基于以上，本设计将苯磺酰胺、二氢吡唑以及吗啉构筑于同一分子中，不仅将使发现基于COX和5-LOX的高效、安全多靶点抑制剂成为可能，也将为其它多靶点抑制剂研究打开新的局面。

发明内容

发明目的：

1.提供一类含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物，以解决现有技术存在的问题。

2.提供上述衍生物的制备方法。

3.提供一种上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：一类含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物，其具有如式X所示的结构，

其中，R₁选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、；R₂选自-H、-F、-Cl、-OCH₃；R₃选自NH，O；R₄选自O，S；n选自0，2，3。

一类含二芳基吡唑骨架的吗啉衍生物的合成过程，它有如下通式：

Reagents and conditions：(i)ethyl oxalate，CH₃ONa/CH₃OH，reflux，3h；(ii)4-Hydrazinobenzene-1-sulfonamide hydrochloride，CH₃OH/H+，reflux，3h；(iii)KOH，CH₃OH/H⁺，reflux；(iv)morpholine and morpholine derivatives，HOBT/EDC，0℃，Revitalite，0.5h，RT

制备方法包括如下步骤：