[发明专利]一种5‑溴吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种4-羟基吲哚的制备方法。

背景技术

吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。在医药方面可以合成解热镇痛剂，兴奋药、降压药、血管扩张药、抗组胺药等；在许多天然药物中也含有吲哚结构，例如中成药六神丸中的蟾酥含有5-羟基吲哚衍生物，多种生物碱中含有吲哚环系结构；常用的降压药利血平为吲哚衍生物。在农药方面，吲哚类化合物可以作为高效植物生长调节剂、杀菌剂等，例如吲哚乙酸、吲哚-3-丁酸既为重要的织物调节剂。在染料行业中，吲哚衍生物的下游产品可以作为染料的合成原料，可以生产偶氮染料、酞菁染料、阳离子染料和吲哚甲烷染料以及多种新功能性染料；吲哚类化合物还可以作为感光化学品，例如合成照相乳剂滤光层用咔唑酞染料等。在香料方面，吲哚和3-甲基吲哚具有强烈的粪臭味但是稀释后具有花香为，常用于人造花精油的调和。

5-溴吲哚是一种重要的医药中间体，在防治心血管疾病、神经疾病、增强免疫力以及治疗肿瘤等药物中有很广泛的应用。5-溴吲哚还是合成色胺类化合物的重要原料，例如调节生理节奏和睡眠的褪黑素。目前5-溴吲哚的生产方法存在溶剂消耗量较大，成本较高，转化率较低以及对环境不友好等问题。因此研发一种绿色环保的高收率5-溴吲哚制备方法，具有较高的实用价值。

中国专利CN201410471023.0提供了医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法，包括以下步骤：①由吲哚在金属催化剂的作用下，低温低压液相加氢得到吲哚啉；②吲哚啉与乙酰化试剂作用，生成N-乙酰基吲哚啉；③N-乙酰基吲哚啉经过清洁溴化反应，生成N-乙酰基-5-溴吲哚啉；④N-乙酰基-5-溴吲哚啉在酸性条件下脱酰得到5-溴吲哚啉；⑤5-溴吲哚啉经过氧化脱氢制备关键医药中间体5-溴吲哚。与现有技术相比，该发明有效控制5-溴吲哚产品溴代异构体,确保医药产品安全性更高，反应条件温和，环境污染小，成本低。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-溴吲哚的制备方法，该制备方法操作简单，反应条件温和，绿色环保，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种5-溴吲哚的制备方法，包括以下步骤：

(1)将SO₃通入乙醚中，混合均匀后，加入催化剂，室温条件下滴加吲哚的乙醚溶液，搅拌混合均匀，滴加完成后继续反应4-6h后，向其中加入氢氧化钠溶液，搅拌反应1-2h，生成沉淀，将沉淀物过滤，洗涤，干燥后制得2-磺酸钠吲哚；

(2)将制备的2-磺酸钠吲哚与乙酸酐混合后，在惰性气体保护下，保持温度为50-60℃进行反应4-5h，反应完成后冷却至室温，进行过滤，洗涤，干燥制得2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚；

(3)将制备的2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚溶解于DMF中，加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)混合搅拌，在室温下反应2-3h后，加入氢氧化钠溶液调节pH为9-10，加热至60-80℃，回流反应8-12h后，调节pH为中性，减压蒸馏，过滤，将固体物质进行乙醇重结晶，即得所述5-溴吲哚。

优选的，所述步骤(1)中催化剂为ZrO₂与硅藻土的混合物。

优选的，所述步骤(1)中催化剂为ZrO₂与硅藻土的质量比为2:3的混合物。

优选的，所述步骤(1)中催化剂与吲哚的使用量质量比为1：1。

优选的，所述步骤(1)中吲哚与SO₃使用量摩尔比为1:1.5-1.9。

优选的，所述步骤(1)中氢氧化钠溶液的质量浓度为30％-40％。

优选的，所述步骤(2)中2-磺酸钠吲哚与乙酸酐的使用量摩尔比为1:15-20。

优选的，所述步骤(3)中2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚与NBS的使用量摩尔比为1:1.2-1.8。

优选的，所述步骤(3)中氢氧化钠溶液的质量浓度为30-50％。