[发明专利]米格列醇中间体1‑脱氧‑1‑(2‑羟乙基氨基)‑D‑葡萄糖醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及Ⅱ型糖尿病治疗药物米格列醇的中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法。

背景技术

糖尿病是最为常见的一种内分泌代谢失调引起的疾病,主要分为I型糖尿病和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDD)。其中,又以Ⅱ型糖尿病为主。目前糖尿病的治疗手段主要包括:饮食治疗、运动治疗、口服降糖药物及皮下注射胰岛素等。常用的治疗Ⅱ型糖尿病药物主要有磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类等。磺酰脲类主要是刺激B细胞释放胰岛素,但该类药物副作用较大,可引起低血糖、胃肠反应、腹痛、肝损坏及严重的体重增加。双胍类主要是促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用,抑制糖异生作用,其对肝肾疾病患者易引起乳酸性酸中毒。α-葡萄糖营酶抑制剂类有多种药理活性,降糖效果显著,副作用小,是治疗Ⅱ型糖尿病的高效、安全药物。

作为一种新型α-葡糖苷酶抑制剂,米格列醇(Miglitol)能竞争性抑制α-葡糖苷酶,减少糖类化合物的代谢,降低糖类在小肠的吸收,从而稳定饭后血浆葡萄糖浓度。该药物安全有效,且一般耐受性良好,己成为治疗Ⅱ型糖尿病的首选药物。

米格列醇(Miglitol)是拜耳公司在1997年度上市的新型抗糖尿病药物。它是从杆菌肉汤培养基中发现的一种新型肠道α-葡萄苷酶抑制剂,是1-脱氧野尻霉素的母体修饰产物,属于N-取代-1-脱氧野尻霉素类型,结构与葡萄糖相似。化学名为1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇；熔点：146℃，旋光度[α]D20=-8(C,1,CH₃OH),结构式如下：

目前已报道的米格列醇合成工艺主要有：化学全合成法(Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7313)，此方法步骤繁琐，副产物多，纯化较困难；利用葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺为原料制备米格列醇(EP49858、DE3024901、EP55431)，此方法未涉及葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺的制备；由四氢呋喃糖衍生物经硼氢化物还原合成米格列醇(US4611058),此方法收率较低，合成成本过高，不适用于工业化生产。

1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇(结构式如式 1所示)作为合成米格列醇的关键中间体，其工艺条件、成本预算、产品收率及纯度对米格列醇的合成起着至关重要的作用。

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发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的在于提供一种新的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法。

所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备

在高压反应釜中加入葡萄糖、乙醇胺和醇类溶剂，在固体催化剂作用下，进行加成、消除和催化氢化反应，经压滤除去催化剂得到含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的滤液，该步反应终点的确定可以采用如下方法：可用目测尿糖试纸(试纸检测为阴性)或TLC(正丁醇：乙酸：水=3:2:2, 茚三酮显色)，也可用HPLC检测，葡萄糖消失时为反应终点；

2）1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的精制

向步骤1）得到的含有1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的滤液中补加醇类溶剂，加热析晶，经抽滤、洗涤、真空干燥，得到1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇晶体。

所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的葡萄糖为D-葡萄糖。

所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的高压反应釜的反应压力为2~2.5 MPa。

所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的固体催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳中的一种。

所述的米格列醇中间体1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的葡萄糖、乙醇胺的投料摩尔比为1：1～1.03，葡萄糖和固体催化剂的投料重量比为1 : 0.06-0.1，优选为1 : 0.08。