[发明专利]一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法

说明书

本发明公开了一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，包括：在氮气保护下，将甘油和氢氧化钠溶于注射用水中，控制水相温度50～80℃；在氮气保护下，将丙泊酚、油酸、蛋黄卵磷脂溶于大豆油和中链甘油三酸酯中，油相加热至50～80℃，剪切搅拌使溶解；在氮气保护下，油相和水相以1:4～6的重量比混合，剪切制得初乳；初乳经5～20bar均质压力均质1次，200bar均质压力均质1次，400bar均质压力均质7次，制得终乳；终乳经1μm滤芯过滤；灌装于玻璃输液瓶或安瓿中，经121℃灭菌10min，冷却至室温。本发明的制备方法避免了乳液局部过碱，稳定性和安全性更佳，具有显著的商业化生产可行性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法。

背景技术

丙泊酚(propofol)目前在临床上普遍用于全身麻醉诱导和维持、重症监护患者辅助通气治疗时的镇静，是一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善，没有咳嗽、呕逆等优点。

丙泊酚的化学名为2,6-二异丙基苯酚，在水中极微溶解。因此，目前丙泊酚的给药剂型为脂肪乳剂。

中国专利申请CN102366404 A和CN102805728 A公开的制备方法均为油相与水相混合制成初乳，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值，补水至全量；再经均质机均质，过滤，灌封，灭菌，得产品。

中国专利申请CN102871964 A和CN105616350 A公开的制备方法均为油相转入水相中制成初乳；初乳经均质机均质后，用1mol/L氢氧化钠调节pH值，过滤，灌封，灭菌，得产品。

以上专利公开的几种方法均为将油相加入水相，高速搅拌制初乳。当批量放大到1000L及以上时，高速搅拌难以搅拌均匀，直接经高压均质机均质，混合相中油相占比多的部分难以形成稳定的水包油型乳剂，最终影响乳化效果。另外，在初乳或终乳中加氢氧化钠溶液调节pH值，会导致局部过碱，破坏油水界面上助乳化剂的稳定性，可能造成局部破乳，包封率降低，影响乳剂的稳定性和安全性。

发明内容

针对现有工艺的不足，本发明通过对油水混合方式及氢氧化钠加入方式进行研究，提供了一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液可商业化大生产的制备方法。本发明制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液具有更优的稳定性和安全性，操作简便，易行，尤其适用于1000L及以上商业规模的生产。

本发明的目的是提供一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述制备方法所得到的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)水相制备：在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油和氢氧化钠，补足剩余10体积％的注射用水，搅拌使混合均匀，加热至温度50℃～80℃；

(2)油相制备：在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸和丙泊酚，加入到油相罐内，加热至50℃～80℃，在1000rpm 的转速下剪切搅拌使溶解；

(3)在氮气保护下，将油相和水相以1:4～6的重量比混合，在2000rpm 的转速下剪切，制得初乳；

(4)在氮气保护下，初乳经5～20bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；

(5)终乳冷却至30～40℃；

(6)在氮气保护下，终乳经1μm滤芯过滤；

(7)在氮气保护下，滤液灌装于玻璃安瓿或输液瓶中，经121℃灭菌 10min，即得产品；