[发明专利]1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法

说明书

本发明涉及1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑6‑酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品。与现有技术相比，本发明整个过程简单高效，可以大量制备两种构型化合物，用作制备各种类型SPD手性配体和手性催化剂。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备及手性拆分方法。

背景技术

不对称催化合成是当前有机化学研究领域的热点，其合成的关键在于找到高对映选择性与高活性的手性催化剂。近年来螺环骨架衍生的手性配体因表现出了这方面的特质而得到了较大的发展。1992年，Kumar小组发现螺[4.4]壬烷骨架的手性二醇对LAH体系里酮化合物还原有较好的效果，随后陈新滋，周其林，丁奎岭和Sasai小组在此基础上发展了一系列螺[4.4]壬烷全碳骨架的手性配体并在不对称催化方法学中取得了很好的成绩。

然而，氮杂螺[4.4]壬烷骨架的配体及催化剂却鲜有报道。1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮化合物早在1991年就由Sha小组合成出来(C.-K.Sha et.J.Org.Chem.1991,56,2694-2696)。随后在2015年，我们小组发展了一条手性诱导路线来制备(S)-9((S)-1-氮杂-1-叔丁氧羰基-螺[4.4]壬烷-6-酮)，并将其转成成SPD硅醚催化剂在不对称的Michael加成反应中表现出了优异的对映选择性(J.-M.Tian et.Chem.Commun.,2015,51,9979-9982)。但是其制备路线较长，分离纯化比较麻烦，最主要的麻烦是无法大规模制备，这限制了氮杂螺[4.4]壬烷骨架配体及手性催化剂的开发与应用。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便、高效的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，其反应进程如下所示：

采用以下步骤：

(1)以高炔丙醇为原料在三乙胺的条件下对羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂2；

(2)化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂2在碱性条件下对环丁酮进行1,2-加成得到化合物4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂3；

(3)化合物4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂3进行取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇4；

(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇4在催化剂的作用下发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮5；

(5)化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮5在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；

(6)对(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐进行碱化和保护制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(S)-9与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(R)-9。