[发明专利]钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法，属于有机方法学领域。

背景技术

吲哚及其衍生物在我们的日常生活中有着非常广泛的应用，是重要的化工产品和化工原料，其制备合成和官能团化一直是有机合成化学家们所关注的重点领域。至今，已有3000多种的吲哚化合物已被人们发现，随着科学技术的快速发展，越来越多的吲哚衍生物逐渐被发现，其合成方法也受到越来越多的关注。从便宜易得的芳香羧酸出发，通过与羟胺类化合物反应生成的羧酸酯，进一步炔烃反应，经历脱羧、偶联等一系列串联反应，生成取代型吲哚化合物是具有潜力的发展方向之一。

目前相关文献已报道了多种合成吲哚及其衍生物的方法，例如：Larock吲哚合成法[G.Zeni,et al,Chem.Rev.2006,106,4644-4680]是邻碘苯胺类与二取代的炔烃构建吲哚环的一种方法。1999年，Akito Yasuhara课题组报道了一种不使用金属催化剂来合成吲哚的新方法[A.Yasuhara,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1999,529-534]，此反应是以从2-卤代苯胺和末端炔偶联生成的2-乙炔基苯胺化合物出发，加入四丁基氟化铵(TBAF)，以THF作为溶剂进行的成环反应。考虑到2-卤苯胺的不稳定性和价格昂贵等问题，因此基于廉价材料的反应的发展已成为关键问题。2008年，H.Lebel课题组成功采用一锅多组分的方法，由2-碘苯甲酸出发去合成2,3-二取吲哚[O.Leogane,et al,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,350-352]。该方案远非理想，特别是在75℃下使用爆炸性叠氮化钠作为胺化剂。因此，新的吲哚合成路线有待进一步探索。我们提供了一种探索从芳香酸出发，采用多步串联反应生成吲哚及其衍生物的新方法。本发明合成吲哚的方法，使用价格低廉的芳香羧酸作为原料，反应时间短，反应条件温和，多步串联反应，简化了实验操作步骤。

发明内容

针对现有技术中在制备吲哚及其衍生物存在的原料昂贵和反应条件不温和的问题，本发明的目的在于提供一种原料便宜易得，反应条件较温和的方法，本发明所述方法可制备2-取代和2,3-二取代吲哚衍生物。

本发明的目的由以下技术方案实现：

一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法，步骤如下：

(1)将邻卤羧酸加入无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑(CDI)，半小时后加入羟胺，常温搅拌，直至原料反应完全，经柱色谱分离得到羧酸酯；之后向其中加入单取代炔烃，Pd(OAc)₂，BINAP，Cs₂CO₃，甲苯，待原料完全反应后，向反应体系中加入四丁基氟化铵(TBAF)，经柱色谱分离得到2-取代吲哚衍生物，结构通式如式I所示：

其中，R可以为3-Me，4-Me，5-Me，4-NO₂，含取代基的单取代炔烃为苯乙炔，2-氟苯乙炔，3-氟苯乙炔，4-氟苯乙炔，4-氯苯乙炔，4-溴苯乙炔，4-甲基苯乙炔，4-乙基苯乙炔，4-甲氧基苯乙炔中的一种；

R¹与含取代基的单取代炔烃中的取代基相对应；

邻卤羧酸、CDI、羟胺摩尔比最优选为1:1:1；

生成羧酸酯的反应温度最优选为常温；

生成羧酸酯的反应时间最优选1.5h；

二氯甲烷的用量优选为2ml-5ml/mmol，最优选为3ml/mmol；

羧酸酯、单取代炔烃、Pd(OAc)₂、BINAP、Cs₂CO₃、TBAF的摩尔比为1:1-2：0.02-0.1:0.05-0.2:1-2:1-2；最优选为1:1.6:0.05:0.1:2:1.5；

甲苯溶剂的用量优选为5ml-10ml/mmol，最优选为10ml/mmol；

生成2-取代吲哚的反应温度优选为100-120℃，最优选为110℃；

生成2-取代吲哚的反应时间优选1-3h，最优选为2h。