[发明专利]一种酮康唑的制备方法

说明书

本发明属于医药合成的技术领域，尤其涉及一种酮康唑的制备方法。本发明提供的酮康唑的制备方法，包括：S101：将式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物在酸性介质中混合反应，得到酮康唑。本发明使用的式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物的空间位阻大，因此，式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物混合反应形成的1，3‑二氧戊环的顺反选择性显著提高，从而省略脱苯甲酰基的步骤，最终，使得酮康唑的生产周期缩短和成本降低，同时减少了液溴等危险物质的使用，解决现有技术中合成酮康唑时步骤繁多，且收率和纯度低的技术缺陷。

技术领域

本发明属于医药合成的技术领域，尤其涉及一种酮康唑的制备方法。

背景技术

酮康唑(Ketoconazole)为咪唑类抗真菌药，结构式如下式Ⅲ所示，化学名称为1-(4-(4-((2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)哌嗪-1-基)乙酮。

1978年酮康唑由比利时杨森制药公司研究开发，其作用机制为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，抑制其生长。对皮肤真菌、酵母菌(念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属)、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；除虫霉目外，该品对曲霉菌、申可孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉菌属的作用较弱。该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。可用于治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。

J.Heeres等(J.Med.Chem.1979.22(8).1003)首次报道了酮康唑的合成路线，如图1所示。2,4-二氯苯乙酮与甘油在酸催化的条件下得到1,3-二氧环戊烷中间体，不分离与液溴反应得到溴代环戊烷中间体继续与苯甲酰氯分离得到顺式溴代苯甲酸酯，然后与咪唑反应并水解脱去苯甲酰保护基，再与对甲苯磺酰氯反应得到活性酯，活性酯与哌嗪侧链反应得到酮康唑。此合成路线比较长，总共有7步反应，其中由于第一步反应物的空间位阻小导致顺反异构选择性差，为了去除反式异构体，不得不引入苯甲酰保护基，然后要去掉保护基，最终导致整个路线多了两步，同时有较多的反式异构体被除去，收率相对较低，生产成本很高。

在此后的文献报道中没有发现其他的新合成路线，文献(《抗真菌药酮康唑中间体合成工艺的研究》，李海波，四川大学，硕士学位论文)报道了2,4-二氯苯乙酮先与液溴反应再与甘油反应得到溴代环戊烷中间体的方法，但是由于2,4-二氯苯乙酮先与液溴选择性差容易形成二溴产物，纯化难度大，相对Herres的合成路线没有什么优势。其他文献报道的主要集中在如何对Herres的路线的优化。

综上所述，目前仍没有研究出一种更环保、更简洁、收率高、纯度大的合成酮康唑的制备方法。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种酮康唑的制备方法，能有效解决当前合成酮康唑时步骤繁多，且收率和纯度低的技术缺陷。

本发明提供了一种酮康唑的制备方法，包括：

S101：将式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物在酸性介质中混合反应，得到酮康唑，

作为优选，所述酸性介质为甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸的一种或多种。

作为优选，所述酸性介质为三氟乙酸。

作为优选，所述酸性介质与所述式I所示的化合物的摩尔用量比大于1：3。

作为优选，所述S101中在式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物的反应体系还包括脱水剂；将式I所示的化合物、式Ⅱ所示的化合物和脱水剂在酸性介质中混合发生化学反应或者形成共沸物除去式I所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物混合反应生成的水以促进S101反应的进行。