[发明专利]多重响应性交联聚合物及载药纳米胶束和它们的制备方法

说明书

本发明涉及多重响应性交联聚合物及载药纳米胶束和它们的制备方法，具体是以N,N'‑双(丙烯酰)胱胺为交联剂，将包括苄酯类聚氨基酸衍生物基团、温度敏感基团交联所构成的多重响应性交联聚合物，将该多重响应性交联聚合物溶解后，与抗肿瘤药物通过腙键连接，再滴加入去离子水中形成胶束，经过透析、冷冻干燥，得多重响应性交联聚合物载药纳米胶束。本发明多重响应性交联聚合物及载药纳米胶束具有结构稳定，药物的负载稳定性好，载药率高，肿瘤细胞微环境响应效率高的特点。

技术领域

本发明属于载药体及其制备技术领域，具体涉及多重响应性交联聚合物及载药纳米胶束和它们的制备方法，特别涉及具有还原响应性、pH响应性以及温度敏感性的交联聚合物，及其作为肿瘤细胞微环境靶向功能的载药纳米胶束和它们的制备方法。

背景技术

聚合物纳米胶束是由两亲性聚合物在水溶液中自组装形成的具有疏水性内核和亲水性外壳的纳米粒子，粒径一般为10～200nm。其中，疏水性的内核能够有效包载药物分子，而亲水性的壳层可使胶束在水溶液中稳定分散。由于聚合物纳米胶束具有水溶性好以及对肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR)，使其具有良好的生物相容性并能有效提高药物递送效率，近年来其作为药物载体的研究已受到广泛关注。然而，随着对聚合物纳米胶束的深入研究，发现在实现药物传递过程中其功能上还存在以下一些缺陷，从而制约了其大规模的实际应用。

一、体内循环稳定性不佳。传统的聚合物胶束通常利用线性聚合物制备而成，虽然具有方法简单，纳米粒子结构清楚等优点，但其在体内循环时稳定性较差。当胶束进入到人体后，容易受到体液稀释、温度、离子浓度、pH值和血液中生物分子等因素的影响，使胶束结构发生崩解，出现药物提前释放和肿瘤靶向效率降低等现象，不能达到体内长循环稳定性的要求(Ren T,Xia W,Dong H,Li Y.Sheddable micelles based on disulfide-linkedhybrid PEG-polypeptide copolymer for intracellular drugdelivery.Polymer.2011,20(52):3580-3586)。

二、载药稳定性低。传统聚合物胶束一般采用透析技术，利用聚合物与药物分子之间的亲疏水性、氢键等弱作用力来包埋药物，从而制备聚合物载药胶束。尽管该技术方法简便，同时可获得较大的载药效率，但是，该技术所制备的载药胶束中药物与聚合物之间的相互作用力较弱，药物的负载稳定性较差，药物常常会在体液循环中于正常组织处提前释放，对正常组织产生较大的毒副作用(Liu F,Kozlovskaya V,Medipelli S,etal.Temperature-sensitive polymersomes for controlled delivery of anticancerdrugs[J].Chemistry of Materials,2015,27(23):7945-7956)。

三、细胞微环境下响应性不足。研究发现，肿瘤细胞与正常细胞具有不同的内部微环境条件，如温度、pH以及GSH含量等。由于传统上所制备的聚合物载药胶束无环境响应性或仅具备单一响应性，不能对肿瘤细胞内部特殊微环境的刺激进行充分应答，导致载药胶束在细胞内不能高效可控释药，从而导致药物递送效率偏低，影响了抗肿瘤治疗效果(Li LD,Shang L,Chen K L,Wang Q Y,Luo J B,Zhou Q H,Lin J.Redox-Sensitive CoreCross-Linked Polyethylene Glycol-Polypeptide Hybrid Micelles for AnticancerDrug Delivery.J Nanosci Nanotechno,2017,17:4532-4541)。