[发明专利]一种西他沙星关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种西他沙星关键中间体，即(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷的制备方法。该方法以(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑N‑苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在醇类溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸铵为氢源，反应完毕后通过析晶得到(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷；该方法操作简单，反应温和，成功解决了螺环上的三元环开环的问题，同时可以得到纯度高的西他沙星中间体，后续工艺得到的西他沙星杂质小，纯度高，适合工业化大生产的要求。

技术领域

本发明涉及一种西他沙星关键中间体的新的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。

背景技术

西他沙星(Sitafloxacin)是由第一三共株式会社(DaiichiSankyo)开发，于2008年1月25日获得PMDA批准上市，商品名为Gracevit。西他沙星是一种广谱喹诺酮类抗生素，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。西他沙星的结构式如下：

(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷是合成制备西他沙星的关键中间体，已见文献报道的合成方法有多种。中国专利申请(CN1580044A)公开了以5-苄基-4-氧代-7-肟-5-氮杂螺[2.4]庚烷为原料，经过四氢铝锂还原、Boc保护氨基、催化加氢脱去苄基后用酒石酸拆分得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。美国专利(US2004235928A1)公开了以5-苄基-4,7-二氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷和(R)-α-甲基苄胺为原料，经过亚胺化、催化加氢还原、脱保护、羰基的还原和催化加氢脱去苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。

上述专利报道的制备方法均是使用氢气作为氢源在催化剂Pd/C条件下，催化脱去苄基或苯乙基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。使用氢气作为氢源在脱苄方法中较常使用，但采用该技术需要使用到氢气和高压釜，操作繁琐、工艺安全性差，且该步骤的收率只有50％左右。

中国专利(CN103524487A)公开了以(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在甲醇溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸为氢源，还原脱除苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。

甲酸作为液体凝固点较高，在较低温度下投料困难，作为氢源脱苄基会造成螺环上的三元环开环生成杂质I，该杂质的理化性质与中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷相似，通过精制难以除去。更为重要的是该杂质会在后续制备西他沙星过程中参与反应生成杂质II而残留到最终产品中，且通过多次精制仍较难除去，严重影响了产品的质量及收率，不适合工业化生产。

中国专利(CN105061395A)公开了以(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在醇类溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸铵或乙酸铵为氢源，还原脱除苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。但该方法反应温度高，螺环上的三元环容易开环生成杂质I，另外未经过后处理，产物为油状物，不利于后续工艺投料及放大生产。

综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要发明一种操作简便、反应温和、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。

发明内容

本发明人开发了一种解决西他沙星关键中间体的制备过程中三元环开环的方法，而且，该方法可以得到纯度高的固体产物。

本发明提供的西他沙星关键中间体的合成路线如下：

具体地说，本发明提供了一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：