[发明专利]利用TRBV家族成员预测曲妥珠单抗新辅助治疗乳腺癌患者疗效试剂盒及其应用

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了TRBV12‑3和/或TRBV12‑5基因在预测曲妥珠单抗与化疗剂联合治疗乳腺癌患者疗效中的用途。本发明的实验证明疗效pCR患者的TRBV12‑3基因和TRBV12‑5基因在外周T细胞中的基因频率和基因表达量显著低于疗效non‑pCR患者，据此可将TRBV12‑3和TRBV12‑5用于开发预测曲妥珠单抗与化疗剂联合治疗乳腺癌患者疗效的产品。本发明还公开了TRBV12‑3和TRBV12‑5基因可作为乳腺癌的治疗靶标。本发明的研究成果为临床医师制定个性化治疗方案提供理论基础、并且能够为乳腺癌药物的开发提供新的药物靶点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及TRBV家族成员在预测药物疗效方面的应用。

背景技术

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤，GLOBOCAN2012资料显示2012年全球共有170万乳腺癌新增病例，总死亡52.2万例，居女性癌症死因的第二位，因此其疗效预测及改善预后一直是临床科研工作者的研究重点。在局部晚期或高生物学风险的乳腺癌患者中，新辅助治疗用于缩小肿瘤负荷以增加根治性切除率及保乳率并减少疾病复发和死亡的风险。激素受体(HR)(即雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR))阴性表达和HER2过表达是与乳腺癌疾病进展和预后差相关的分子生物学因素。大约20-30％的乳腺癌患者HER2过表达。HER2阳性乳腺癌患者的预后因曲妥珠单抗的应用有了很大的改善。关于新辅助治疗疗效，研究证实疗效达病理完全缓解(pCR)患者无病生存期和总生存期的延长具有显著相关性，预后明显优于非pCR患者。在当前的实践中，有大肿瘤负荷的HR阴性HER2阳性的乳腺癌患者通常受益于曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗，有近30-50％的患者疗效能够达到pCR。

目前仍缺乏有效预测pCR的分子标志物，预测治疗反应是具有挑战性和亟待解决的临床难题。当肿瘤发生后，机体可产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫，其中细胞免疫占主要地位，体液免疫仅在少数情况下起协同作用。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是存在于肿瘤癌巢内及间质中的以淋巴细胞为主的异质性淋巴细胞群体。近年来，随着肿瘤免疫学的进展，TIL成为乳腺癌研究者关注的焦点，并有较多最新研究结果证实了其在新辅助治疗和辅助治疗疗效和预后预测方面的价值。不同乳腺癌分子分型中，三阴性与HER2阳性乳腺癌病灶中TIL浸润程度较高；这可能与这两种分子分型的乳腺癌细胞具有较强的免疫原性，从而可较大程度地激活机体的免疫反应有关。有研究显示在HER2阳性肿瘤患者人群中，新辅助治疗后TIL水平提高也与更高的pCR率相关。曲妥珠单抗可以通过刺激HER2特异性的毒性T细胞来引发特异性的适应性免疫反应。之前的一项研究表明，曲妥珠单抗新辅助治疗的乳腺癌患者中，针对HER2的T细胞应答与pCR显著相关。