[发明专利]一种透明质酸胆固醇氯甲酸酯聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯梳型聚合物及其制备方法和应用。所述聚合物是由透明质酸通过胱胺二盐酸盐与胆固醇氯甲酸酯相互反应和获得的。该聚合物具有生物相容性好，生物降解性好，毒性低。相对于正常细胞，大部分癌细胞表面会特异性表达透明质酸靶向的受体，因此该聚合物作为抗癌药物载体能够很好的靶向癌细胞，减少药物的利用度和对其他器官组织的毒副作用。同时由于胱胺二盐酸盐上的二硫键能够被癌细胞内高表达的谷胱甘肽特异性降解，因此该聚合物作为抗癌药物载体具有智能响应释放的特点，同时还具有稳定性好，体内循环时间长等特点。

技术领域

本发明属于高分子聚合物的制备技术领域，尤其涉及一种二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

透明质酸(hyaluronic acid，HA)是一种生物相容性好、体内易降解、毒性小的高分子化合物，其基本机构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。其在人体内大量普遍分布，水溶性良好，具有高度粘弹性、可塑性、独特的流变学特性以及良好的生物相容性，可以在透明质酸酶的作用下水解，是一种理想的生物医用高分子材料。同时，透明质酸还可以特异性靶向肿瘤细胞高表达的CD44受体，因此已经被广泛用于癌症的治疗，将HA设计成靶向药物的载体。

胆固醇氯甲酸酯(Cholesterylchloroformate)又被称为胆甾醇氯代甲酸酯，脂溶性分子，是胆固醇的一种衍生物，胆固醇广泛存在于人体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、肝、脾、胆汁及皮肤中含量最高。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅是生物体合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料，同时还是形成细胞膜的重要组成成分，因此，以胆固醇氯甲酸酯作为载体的纳米药物在跨越细胞膜屏障时具有较强的穿透能力，因而也被广泛应用于纳米药物载体的合成中。

胱胺二盐酸盐是一种可以被谷胱甘肽还原的小分子，其作为纳米药物载体的一部分被运输到细胞内后，由于细胞内高浓度的谷胱甘肽，其中二硫键发生还原反应被断开，使纳米结构解体，释放载体中包覆的小分子药物，因此，胱胺二盐酸盐已经作为一种纳米结构的开关被广泛应用于纳米药物的设计与研发中。

IR-780碘化物作为一种小分子药物，由于其本身的荧光特性及光声成像的效果，因此可以用来研究药物在疾病部位的药物释放及积累行为，作为一种成像诊断分子探针被广泛研究，同时由于其具有光动力治疗和光热治疗的效果，因此被广泛应用于基础科学研究之中。但是由于IR-780碘化物是一种疏水性的分子，因此很难直接应用到体内。因此IR-780在应用之前，需要对其进行亲水改造。

同时具有亲水和疏水端的两亲性聚合物，其分子在特定溶剂中具有较强的自组装能力，能够形成稳定的胶束，通过与小分子药物相互作用，胶束可具有药物储存及控制释放的功能。因此，研究二硫键连接的同时具有亲水和疏水端的两亲性聚合物具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种响应灵敏度高，靶向释放，可降解，毒性低的具有两亲性的二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯聚合物。

本发明的第二个目的是提供二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯聚合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯聚合物作为药物载体的应用。

本发明的第四个目的是提供二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯聚合物作为药物载体包载IR780形成纳米颗粒的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种二硫键连接的透明质酸胆固醇氯甲酸酯梳型聚合物，其结构如式I所示，

其中，x为3-6的整数，y为12-24的整数，x与y的比例为1:2-8。