[发明专利]苯并噻二唑衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯并噻二唑衍生物的制备方法，具体是盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：(a)取化合物II与化合物III或其盐，使其在有机溶剂中、缚酸剂存在下反应，然后经碱化，过滤，精制，得到中间体IV；(b)以步骤(a)得到的中间体IV为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法。

背景技术

替扎尼定(Tizanidine)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：

替扎尼定最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。

目前，已有较多文献公开了替扎尼定及其盐的制备方法，如《中国医药工业杂志》,2005,36,593、《中国新药杂志》,2006,15,621、《延边大学学报(自然科学版)》，2001,27,277、EP644192、CN102140095等，其主要合成路线大都需要经历一个关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与咪唑啉类化合物发生缩合反应，生成替扎尼定。目前，现有技术中多使用三氯氧磷作为该步反应的脱水剂和/或溶剂，该物质具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性废气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，不适合应用于工业化大生产。另一方面，上述路线中使用三氯氧磷的缩合反应，产生的杂质较多，导致成品纯化的难度增加，使得成品往往经历多次重结晶操作，造成了大量物料的浪费和生产成本的增加。

日本专利JPH08176150A中报道了一种盐酸替扎尼定的制备工艺，该工艺使用2-氯-2-咪唑啉硫酸盐作为反应底物，与4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑进行缩合，所得的替扎尼定再经盐酸酸化，最终得到目标产物盐酸替扎尼定。该工艺虽然成功避免了三氯氧磷的使用，但其工艺收率很低，仅为27.5％，导致大量的物料浪费和生产成本的增加，无法在工业大生产中实施。而且，该工艺所得盐酸替扎尼定化学纯度较低，增加了成品纯化的难度及成品纯化带来的损失。

因此，亟需开发一种环保、安全、经济、高纯度和高收率的盐酸替扎尼定制备方法。

发明内容

【要解决的技术问题】

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种盐酸替扎尼定的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，解决现有技术中工艺收率低、产品纯度差、难以避免腐蚀性试剂的使用等技术问题。本发明人通过深入研究和大量实验，发明了一种有效的盐酸替扎尼定制备方法，该方法不仅可以避免使用腐蚀性试剂三氯氧磷，同时还能保证高收率，高纯度的制备目标产物盐酸替扎尼定。

【技术方案】

本发明提供的盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：