[发明专利]一种磷酸特地唑胺组合物片剂

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺组合物片剂。该磷酸特地唑胺组合物片剂包括磷酸特地唑胺、预胶化淀粉、蔗糖、酪氨酸、波拉克林钾、月桂基硫酸钠。所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高。通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种磷酸特地唑胺组合物片剂。

背景技术

革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为例，甲氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传播。上世纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA－MRSA)出现并在全球播散，改变了MRSA感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、大环内酯类耐药A组β溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。医院获得性MRSA肺炎治疗难度大、病死率高，且常同时合并其他致病菌感染，一旦发现，需早期足量应用抗菌药物。目前，全国范围内的调查结果显示，MRSA的感染率波动在40％～90％之间，并且呈逐年增加的趋势。相关研究也发现，MRSA对越来越多的抗菌药物表现出广泛的耐药性，疗效较好的仅有万古霉素等糖肽类抗菌药物，并且当前也已经发现了耐万古霉素的MRSA，使得传统治疗方法面临着挑战。

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于2014年6月20日获美国FDA批准上市。

Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2种剂型:200mg静脉注射用冻干粉针剂和200mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701FA)加赋形剂直接压片制成的。

磷酸特地唑胺对湿热敏感，发明人经过实验发现，采用湿法制粒制备磷酸特地唑胺片，需经高温干燥，制得的颗粒流动性和可压性较差。为了克服原料药对湿热不稳定的缺陷，CN105496976 A公开了一种磷酸特地唑胺片及其制备方法，采用粉末直接压片的方式，配以填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等制备而成，不仅能克服原料药性质的不足，而且还能减少辅料的种类及用量，用最简单的工艺，达到更高的生物利用度，患者顺应性好，且制剂稳定，操作简便，重现性好。

但是申请人经过实验发现，CN105496976 A采用粉末直接压片工艺虽然避免了湿法制粒工艺中的湿热，但是其制得的片剂在稳定性放置过程中，存在硬度降低的现象，导致成品在长期存放过程中质量不稳定，易碎裂，无法满足运输和贮存的要求，进而间接导致给药剂型不准确，影响临床疗效。

本发明通过大量的试验研究，发明了一种新的磷酸特地唑胺组合物片剂，通过对辅料的筛选及用量控制，所得磷酸特地唑胺组合物片剂稳定性显著提高，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该组合物的疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。