[发明专利]一种制备偕二芳基甲胺类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种利用氮杂‑1,6‑共轭加成反应，合成偕二芳基甲胺类化合物的方法。对亚甲基苯醌 (para‑Quinone Methides,p‑QMs) 和胺类化合物在碱作用下发生氮杂‑1,6‑共轭加成反应，快速高效地合成了式（Ⅰ）所示偕二芳基甲胺类化合物。本发明基于氮杂‑1,6‑共轭加成反应，无需使用危险试剂，具有环境友好，合成步骤简便，原子经济性高等优势，且反应条件温和，底物范围适用性广，操作简单安全，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种制备偕二芳基甲胺类化合物的方法。

背景技术

偕二芳基甲胺类衍生物是一类非常重要的结构单元，广泛存在于具有生物活性的化合物和天然产物中，也是合成药物的重要原料。例如，(+)-BW373U86是一种阿片受体激动剂，用于镇痛（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5, 1311-1314）。Levocetirizine中文名为西替利嗪，在国内广泛使用，用于治疗季节性或常年性过敏性鼻炎、由过敏原引起的荨麻疹及皮肤瘙痒（Expert Opin. Pharmacother., 2004, 5, 1581-1588）。Azelnidipine，中文名为阿折地平，是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，用于治疗高血压（Therapeutics and Clinical Risk Management, 2015, 11, 309-318）。甲磺酸阿米三嗪（Almitrine Bismesylate）可用于慢性阻塞性肺病和中度低氧血的治疗（Respiration,2003, 70 (3), 275-283）。

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目前，二芳基甲胺衍生物的制备方法包括二芳基甲酮亚胺还原和二芳基甲酮肟还原等方法。此类方法通常会涉及氢气、金属催化剂或强还原剂的使用，具有危险性高、成本高昂等缺点。同时缺乏绿色环保理念，限制了其使用及发展。

2010年，Cristina Maccallini，Antonia Patruno，Fabio Lannutti等报道了用金属钠还原二苯甲酮肟制备二苯甲胺的方法（Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 2010, 20, 6495-6499）。众所周知，金属钠遇水迅速反应，剧烈放热，足见该方法具有一定危险性，且反应后残留金属钠的处理较为繁琐。

2014年，Leila Sadighnia和Behzad Zeynizadeh报道了甲酮肟在加热条件下，通过NaBH₃CN/ ZrCl₄/ Nano Fe₃O₄的作用，生成二烷基/芳基甲胺类化合物的方法（J IRANCHEM SOC, 2015, 12, 873-878）。该制备方法需要使用金属试剂和强还原剂，环保性差，且需要加热，能耗高，操作复杂。

2016年，Shrivats Semwal和Joyanta Choudhury报道了铱催化氢化亚胺类化合物生成二芳基甲胺类化合物的方法（ACS Catal., 2016, 6, 2424-2428）。该过程需要使用铱催化剂和氢气，前者属于贵重金属，价格昂贵且毒性大；而氢气易燃易爆，危险性高，实验时需严格规范操作。

为了克服上述缺陷，本发明的目的在于公开一种利用氮杂-1,6-共轭加成反应合成偕二芳基甲胺类化合物的方法。该方法原料廉价易得，原子经济性高，无需使用金属试剂、还原剂，操作简单，绿色环保。

发明内容

本发明能弥补现有合成方法的缺点，绿色、经济、高效地合成偕二芳基甲胺类化合物。本发明的目的在于公开一种利用氮杂-1,6-共轭加成反应合成二芳基甲胺类化合物的方法，该方法不涉及金属试剂和还原剂的使用，原料廉价易得，原子经济性高，操作简便，环境友好。