[发明专利]一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用。所述Schizocommunin衍生物的结构式如下：式中：R₁、R₃为氢或氟原子，R₂为N,N‑二甲基丙二胺基、N,N‑二乙基乙二胺基、五元或六元杂环基，R₄为氢原子、五元或六元杂环基，R₅为氢原子、五元或六元杂环基、R₆为氢原子或甲基。本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，进一步实验表明，本发明提供的Schizocommunin衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗肿瘤药物上有着广阔的应用空间。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康和生命安全的一类主要疾病，据世界卫生组织 (WHO)统计，全球恶性肿瘤患者高达9050万人，且每年有1410万新增病例。每年有880万人死于癌症，而中国每年有接近200万人死于癌症。抗癌药物的研究和开发一直是药物化学家关注的热点。寻找高效、高选择性的抗癌药物是药物研发的重要方向之一。

化学疗法是治疗癌症的一种重要方法，其中较为经典且使用非常广泛的就是以双螺旋DNA为靶点或调控DNA复制等过程的化疗药物。但是，这类传统的靶向双螺旋DNA的化疗药物也会引起严重的毒副作用或耐药性。因此，基于核酸靶点开发高选择性和低毒副作用的抗肿瘤新药一直是国内外抗肿瘤研究的热点和难点。

核酸(包括DNA和RNA)是生命体内遗传信息储存和传递的载体，核酸多样性的二级结构也是很多重要生物学活动的调控元件。核酸的二级结构包括了 DNA中的B型、A型、Z型双螺旋，十字形DNA，三螺旋DNA(triplex)等， RNA中的发夹结构、三叶草结构、茎环结构等，以及在DNA和RNA中均可以形成的四链体结构(G-quadruplex)。其中，G-四链体(G-quadruplex)是由富G 碱基通过Hoogsteen氢键连接而堆叠形成的特殊核酸二级结构。由于结构的特殊性及其在多个重要生理过程中的调控作用，G-四链体已经成为近年来的研究热点。

端粒是一种位于染色体末端的特殊DNA-蛋白复合体，具有保护染色体免受基因丢失、非同源末端融合以及核酸酶降解的作用。端粒富含鸟嘌呤的单链悬垂结构，即d[GGG(TTAGGG)₃]序列可以形成G-四链体结构(端粒G-四链体DNA)。小分子配体通过结合/稳定端粒G-四链体DNA，可以经多种途径抑制肿瘤细胞的端粒维持机制，达到抑制肿瘤细胞生长目的。端粒G-四链体配体抑制肿瘤细胞生长，主要包括以下3个方面：1)在细胞生长的过程中，端粒结合蛋白POT1 通过结合/拆散端粒G-四链体DNA，继而募集相关蛋白包括端粒酶开启了端粒的延长机制。小分子结合/稳定端粒G-四链体DNA可以阻止POT1与G-四链体DNA 的识别和结合，从而抑制了端粒DNA的延长。2)在端粒延长过程中，端粒酶需要线性、非折叠的端粒DNA作为引物。而端粒DNA在小分子作用下形成稳定的G-四螺旋结构后会抑制端粒酶对DNA的识别并表现为酶活性的丧失。3) 当小分子结合/稳定端粒G-四链体DNA时，可以阻止互补链与富G序列本身形成T-loop结构所需的双螺旋结构，通过这一抑制作用影响端粒的结构，从而加快端粒DNA的缩短和降解。因此，设计合成新型端粒G-四链体DNA的小分子配体，是开发抗肿瘤药物的新策略。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种Schizocommunin衍生物，本发明提供的Schizocommunin衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的结合和稳定能力，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性的抗癌药物。

本发明的另一目的在于提供上述Schizocommunin衍生物的制备方法。