[发明专利]消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法及含量控制方法

说明书

本发明提供了消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的制备方法及含量控制方法。本发明不仅填补了消旋卡多曲在欧洲药典中杂质参照品和化验方法研究的空缺，还有利于API产品质量的控制。用2‑苄基‑3‑苯基丙酸液相含量不超过0.5％的2‑苄基丙烯酸合成消旋卡多曲时，杂质Ⅰ的含量不超过0.10％；用二硫乙酸气相含量不超过0.2％的硫代乙酸合成消旋卡多曲时，杂质Ⅱ含量不超过0.10％。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种原料药消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法和含量控制方法。

背景技术

消旋卡多曲(Racecadotril)，其化学名为N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯，分子式为C₂₁H₂₃NO₄S。最早由法国的Bioprojet公司研发成功，是一种可应用于小儿腹泻的人用药。于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大儿科协会和美国疾病预防中心(简称CDC)就把消旋卡多曲列入儿童腹泻治疗的必备用药，2011年也列入了中国国家儿科腹泻病治疗共识的推荐用药。

消旋卡多曲应用最多的合成路线如下：

目前，现有的研究中，《消旋卡多曲杂质的合成研究》(张佳，陈峙，丁现帅.[J].化工时刊，2016，30(7):17-20.)，文中公开了现行的欧洲药典(EP8)中收录的消旋卡多曲中杂质的合成方法。

《消旋卡多曲杂质的合成》(扈长青,任继波,王朋,等.[J].中国医药工业杂志，2015，46(7):687-690.)，文中公开了英国药典(BP)2013版中收录的消旋卡多曲中杂质的合成方法。

上述文献中仅研究了已知杂质的合成方法，但本领域技术人员都清楚，在化学仿制药中，关键杂质的研究工作意义非常重大，短期内来看它是产品注册的重要组成部分；长期来看，对实际生产有着重要的指导意义，一旦生产过程中遇到质量偏差，能够根据外标物，做到有的放矢，迅速找出解决问题的办法，实现产品质量可控，因此应考虑周全，对关键起始原料的衍生杂质的研究也应考虑在内。

发明内容

本发明发现了消旋卡多曲合成中除欧洲药典中指定杂质以外的另外两种杂质——杂质Ⅰ和杂质Ⅱ，化学式如下：

通过对消旋卡多曲生产中潜在的杂质进行系统的合成研究，分析其来源及其含量的控制方法，推断出杂质Ⅰ和杂质Ⅱ分别来源于起始原料2-苄基丙烯酸中含有的2-苄基-3-苯基丙酸和起始原料硫代乙酸中含有的二硫乙酸。

并通过实验对上述推论进行了证实，从而确保消旋卡多曲原料药的产品质量可控。

本发明提供了上述两种杂质的制备方法：

消旋卡多曲中杂质Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：

1)将2-苄基-3-苯基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；

2)向步骤1)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；

3)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；

4)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅰ的粗品；

5)将所述杂质Ⅰ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干得到杂质Ⅰ的精品。

杂质Ⅰ制备方法的反应式如下：

消旋卡多曲中杂质Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：