[发明专利]消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法及含量控制方法

权利要求书

1.消旋卡多曲中杂质Ⅰ

的制备方法，其特征在于：

1)将2-苄基-3-苯基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；

2)向步骤1)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；

3)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；

4)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅰ的粗品；

5)将所述杂质Ⅰ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干得到杂质Ⅰ的精品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述氯代烷类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；

所述苯类溶剂为苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；

步骤2)中冰水浴降温至5℃以下；

所述保温反应进行6小时。

3.消旋卡多曲中杂质Ⅱ

的制备方法，其特征在于：

1)二硫乙酸与2-苄基丙烯酸进行加成反应得到中间体2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸；

2)将2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；

3)向步骤2)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；

4)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；

5)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅱ的粗品；

6)将所述杂质Ⅱ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤烘干得到杂质Ⅱ的精品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

所述氯代烷类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；

所述苯类溶剂为苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；

步骤3)中冰水浴降温至5℃以下；

所述保温反应进行6小时。

5.权利要求1所述的消旋卡多曲中杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的2-苄基丙烯酸，向2-苄基丙烯酸中分批次定量添加2-苄基-3-苯基丙酸，使2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的含量处于不同的梯度；

2)将步骤1)得到的一组2-苄基-3-苯基丙酸含量处于不同梯度的2-苄基丙烯酸分别作为消旋卡多曲的起始原料；

3)制备消旋卡多曲，对应得到杂质Ⅰ含量不同的消旋卡多曲；

4)根据步骤3)的数据，确定符合ICH指导原则要求含量范围的2-苄基-3-苯基丙酸添加范围，以控制杂质Ⅰ作为外标物的含量。

6.根据权利要求5所述的消旋卡多曲中杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特征在于：当2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸液相含量小于1.6％时，消旋卡多曲中杂质Ⅰ的含量符合ICH指导原则要求。

7.根据权利要求6所述的消旋卡多曲中杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特征在于：将2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量控制在0.5％以下。

8.权利要求3所述的消旋卡多曲中杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的硫代乙酸，向硫代乙酸中分批次定量添加二硫乙酸气相含量为3.89％的硫代乙酸，使二硫乙酸的含量处于不同的梯度；

2)将步骤1)得到的一组二硫乙酸含量处于不同的梯度的硫代乙酸分别作为消旋卡多曲的起始原料；

3)制备消旋卡多曲，对应得到杂质Ⅱ含量不同的消旋卡多曲；

4)根据步骤3)的数据，确定符合ICH指导原则要求含量范围的二硫乙酸添加范围，以控制杂质Ⅱ作为外标物的含量。

9.根据权利要求8所述的消旋卡多曲中杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法，其特征在于：将硫代乙酸中二硫乙酸的气相含量控制在0.2％以下。