[发明专利]一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁 酯的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发 生加成聚合而得到的一类高分子的水溶性聚醚，具有无腐蚀性，无刺激性，无抗 原性和免疫原性，生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低 细胞粘附性，并且已经获得FDA批准使用。

然而，未改性的PEG本身不可用作试剂，因为它的端羟基的反应性有限。 因此，为了制备有用的PEG试剂，必须对端羟基改性，使之成为更具有反应性的 基团。根据现有技术的方法，首先以烷基醚或其他非反应性官能团形式封其一端 羟基，然后将未封端的端羟基转化成亲电中心，例如活化的羧酸酯，从而将新的 官能团施加到端羟基上。或者，施加官能团到一个端羟基上，并分离单官能化PEG 与未改性PEG、双官能化PEG的混合物。

双官能团PEG试剂是在PEG分子的两个末端上含有反应性基团。这些双 官能试剂在PEG的两个末端上可含有相同的反应性基团(即均双官能团PEG试剂) 或不同基团(即杂双官能团PEG试剂)。相对于均双官能团PEG试剂，杂双官能团 PEG试剂提供的优点在于，杂双官能团PEG试剂的每一官能团可与每一端基上的 不同分子形成共价连接。在这一反应中，两个单独的分子通过PEG聚合物连接。 然而，在PEG分子的每一末端上希望连上不同官能团(即杂双官能团PEG试剂) 时，合成双官能团PEG试剂变得复杂。故而开发系列简便的双官能团PEG试剂对 于国内生物医药，材料等领域的发展具有积极的促进作用。

其中，一端连有端氨基另一端接有甲酸叔丁酯的聚乙二醇衍生物作为一 种双官能团PEG试剂，在化学合成领域、药物应用领域、材料合成领域等得到广 泛的应用，现有技术中制备得到端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的合成制备方 法，都是通过将甲酸叔丁酯基加成到双端氨基聚乙二醇的一端得到，但是双端氨 基聚乙二醇原料昂贵，制备得到端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的过程中，带有 甲酸叔丁酯基的原料需要消耗摩尔量为10倍的双端氨基聚乙二醇进行，故而成本 高，且操作过程不易控制；此外，通过该反应制得最终产物后，由于双氨基聚乙 二醇极性大，在水相中难以进行分离，易带入水相中的杂质。

发明内容

本发明提供了一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯(NH2-PEG-NHBoc， n＝1-12)的制备方法，解决了现有技术中存在的原料利用率低，产率较低，后处 理困难，不利于生产的问题，该制备方法优化了小分子PEG的合成路线，使得产 品的提纯变得更为简单，提高了小分子PEG的收率和纯度。

一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤：1)将单分散的双羟基聚乙二醇在第一有机溶剂存在的条件下通过磺酰 化反应制得中间体A：2)中间体A在第二有机溶剂存在 的条件下加入叠氮化钠进行叠氮反应制得中间体B:3)将中 间体B在第三有机溶剂存在的条件下加入三苯基膦进行还原反应得到中间体C： 4)将中间体C在第四有机溶剂存在的条件下，加入二碳酸二 叔丁酯和碱反应得到中间体D：5)将得到的中间体D在第 五有机溶剂存在的条件下，加入Pd/C催化剂，反应得到终产品端氨基聚乙二醇氨 基甲酸叔丁酯：其中双羟基聚乙二醇的分子式为： n为1-12的整数。

进一步地，所述第一有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种； 所述第二有机溶剂为DMF、乙醇中的一种；所述第三有机溶剂为乙酸乙酯；所 述第四有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为甲 醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。

更进一步地，所述步骤1)中的磺酰化反应是将双羟基聚乙二醇、碱溶 于第一有机溶剂中，滴加RCl溶液，反应得到中间体A，其中R为甲磺酸基、 对甲苯磺酸基、对硝基苯磺酸基中的一种。

进一步地，所述碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种。

更进一步地，所述双羟基聚乙二醇、RCl的摩尔比为1:2-2.5。

再进一步地，所述步骤1)中的磺酰化反应是于温度为20℃-30℃，反 应时间为10-12h的条件下进行的。

进一步地，所述步骤3)中的中间体B与三苯基膦的摩尔比为:1:1-1.5。

更进一步地，所述步骤3)中由中间体B得到中间体C的反应是于温度 为20℃-25℃，反应时间为10-12h的条件下进行的。