[发明专利]沙库比曲及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种沙库比曲及其中间体的制备方法，属于药物合成领域。该制备方法以化合物I为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，制得中间体；最后通过简单合成步骤，即可得到目标产物沙库比曲。该制备方法合成路线短、易于实施，且反应的收率高、非对映选择性好，能够避免相对繁琐的后处理步骤，在提高沙库比曲生产效率的同时，降低了沙库比曲的生产成本。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种沙库比曲及其中间体的制备方法。

背景技术

LCZ696 (Entresto) 是诺华公司开发的一种首创新药，用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数，该药于2015年7月经FDA批准上市。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，因而该药物具有良好的市场前景。Entresto 是由沙库比曲（Sacubitril）和缬沙坦(Valsartan）以1：1组成的复方药物。

沙库比曲是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如式一所示。

（Sacubitril）

沙库比曲具有两个手性中心，包括氨基α位的第一手性中心和羰基α位的第二手性中心。在通常的合成路线中，沙库比曲的合成需要经过如式III所示的沙库比曲中间体。

目前，沙库比曲中间体II的合成方法主要有手性源合成，不对称催化氢化、手性辅助试剂法及酶催化法。手性源合成通常以D-酪氨酸、L-焦谷氨酸、S-环氧氯丙烷等手性源试剂为原料合成沙库比曲；不对称催化氢化以4-联苯甲醛为原料，通过Erlenmeyer反应合成脱氢氨酸，后者再在手性催化剂的催化下与氢气发生不对称氢化反应得到关键手性中间体，再合成得到沙库比曲。这两类方法或存在原料昂贵，或存在合成线路长、反应步骤多的不足；手性辅助试剂法以手性叔丁基亚磺酰胺与联苯乙醛成亚胺后，再经过加成、还原、水解等多步反应得到关键中间体，此方法存在试价格昂贵、产品成本高的不足；而以(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基）戊酸乙酯为原料的酶催化法，筛选出具有活性和选择性的酶的工作量巨大，研发周期长有较大的风险。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种沙库比曲的中间体的制备方法，该制备方法以化合物I为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，制得中间体II，反应收率高、非对映选择性好。

本发明的第二目的在于提供一种沙库比曲的制备方法，其包括上述中间体I的制备方法。这种制备方法的合成步骤短，产品质量好、成本低，易于工业化生产。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种沙库比曲的中间体的制备方法，其包括：

以化合物II为原料，在还原剂和手性金属催化剂的存在下进行不对称还原反应；

所述中间体的结构式为；所述化合物II的结构式为：，式中，R选自氢、C1~C6烷基。

一种沙库比曲的制备方法，其包括上述中间体的制备方法。

与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：

本公开内容提供的沙库比曲及其中间体的制备方法，以化合物I 为原料，在手性金属催化剂的作用下发生不对称还原反应，制得中间体；最后通过简单合成步骤，即可得到目标产物沙库比曲。该制备方法合成路线短、易于实施，且反应的收率高、非对映选择性好，能够避免相对繁琐的后处理步骤，在提高沙库比曲生产效率的同时，降低了沙库比曲的生产成本。