[发明专利]一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸表柔比星晶型L，在该晶型使用Cu‑Kα辐射以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射X‑RPD在6.78、9.10、11.08、25.24处有特征衍射峰。另外本发明还公开了该晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：将盐酸表柔比星加入到醇与水的混合溶剂中，升温至30～70℃搅拌溶解，将聚合物加入上述溶液中降温析晶，分离干燥即得稳定的盐酸表柔比星晶型L。该晶型L稳定性高，制备方法简单，所用有机溶剂少，给盐酸表柔比星制备其他制剂提供了一种更可靠的原料。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸表柔比星晶型L及其制备方法。

背景技术

盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属于蒽环类抗生素，化学名：(8S，10S)-10-[(3，-氨基-2，，3，，6，-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐，结构式如下：

蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如，柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。这些化合物已经显示在骨髓移植、干细胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其他实体肿瘤中有用。其中，临床显示盐酸表柔比星在治疗中对心脏和骨髓的毒副作用最小。随着脂质体的出现，对盐酸表柔比星原料的需求量越大，盐酸表柔比星在用于人类的癌症治疗中越来越重要。

表柔比星是阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。

目前本领域已知有多种方法制备盐酸表柔比星。然而，由于其在贮存期间明显的潮解性和化学不稳定性，伴有苷元多柔比星酮的累积，通常认为无定型表柔比星盐酸盐(例如，美国专利4861870中的描述所制备)不适合于药物应用。

现已报道盐酸表柔比星有两种晶型，专利US4，861，870中所述Ⅰ型盐酸表柔比星的XRD图谱显示在24.6左右产生一个单独的强信号；专利CN102171232A中所述Ⅱ型盐酸表柔比星的XRD图谱显示在5.2、9.2、13.7、15.5、19.2、21.1、22、22.5、23.6、24.1、25.8、27.7、29.8处有多个强信号，这两种晶型显示了比无定型状态下的稳定性。但是通过实验发现，在放置几个月后两种晶型的稳定性有所降低，导致晶型在制备制剂产品时降低了用药的安全性。因此，很有必要提供一种纯度高、稳定性更高的盐酸表柔比星晶型，从而为制备制剂产品提供更丰富的原料。

发明内容

为了克服以上现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸表柔比星的晶型L，本晶型比现有技术报道的两种晶型具有更高的纯度和稳定性。并且，本发明还提供了一种采取聚合物异相成核来获得盐酸表柔比星晶型L的制备方法。

本发明提供一种稳定的盐酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα辐射以2θ角度表示的X-射线粉末衍射X-RPD在2θ＝6.78、9.10、11.08、25.24处有特征衍射峰。

优选地，所述盐酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、18.44、20.98、22.38、25.24、27.63、33.93处有特征衍射峰。

优选地，所述盐酸表柔比星的晶型L，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝6.78、9.10、9.44、11.08、13.67、15.38、16.47、18.44、19.85、20.98、21.31、22.38、25.24、27.63、29.46、29.67、31.72、33.93处有特征衍射峰。