[发明专利]一种手性制备(S)-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种手性制备式（V）所示的(S)‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物的方法，该方法包括以下步骤：（a）式（I）所示的萘甲酸及其衍生物与式（II）所示的(R)‑2‑羟基羧酸酯发生酯化反应生成式（III）所示的萘酸酯及其衍生物。（b）式（III）所示的萘酸酯及其衍生物于合适的溶剂中在金属催化剂的作用下发生氢化还原反应，得到式（IV）所示的(S)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑羧酸酯及其衍生物。（c）式（IV）所示的(S)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑羧酸酯及其衍生物在碱性条件下水解得到(S)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物。本发明提供了一种与现有技术不同的，操作简单，绿色环保，原子经济性高，适用于工业化生产的手性制备(S)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物的新方法。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的手性制备方法。

背景技术

(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是合成药物盐酸帕洛诺司琼的关键中间体，其结构式如化合物V所示。

盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron HCl），由瑞士Helsinn公司研发，2003年7月盐酸帕洛诺司琼注射剂率先在美国上市，商品名为Aloxi，是一种新型高选择性、高亲和力的5-HT3受体抑制剂，适应症为：1）用于预防成人高度和中度致吐化疗引起的急性和迟发性恶心、呕吐；2）用于预防1个月至17岁以下儿童患者致吐性化疗引起的急性恶心呕吐，包括高致吐性化疗；3) 用于预防成人术后24小时内的恶心呕吐。盐酸帕洛诺司琼的化学名称为：（3aS）2-[（3S）-1-氮杂双环(2.2.2)辛烷基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯肼[de]异喹啉酮盐酸盐，其结构式如下：

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目前文献报道的(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法主要有以下几种：

路线一：专利US5510486

该方法以1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为原料，加入拆分剂奎宁拆分，再用盐酸酸化形成目标化合物(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸。该拆分方法收率较低（仅28%），拆分后产生的R构型异构体被视为副产物，不仅导致资源浪费、增加生产成本，而且造成环境污染，不利于大量生产。

路线二：文献Tetrahedron:Asymmetry, 2001,12:669-675

该路线使用了三氧化铬氧化剂会对环境造成严重的污染，同时产物需要高效液相色谱分离得到，不适合工业放大。

路线三：专利CN101591241B

该路线虽然收率高于其它工艺路线（80%以上），但大量使用氧化剂，存在较高的安全风险，对环境也会造成严重污染；同时原料本身为异构体，成本较高，反应条件也比较苛刻，不利于工业放大。